Vitamine B9

La vitamine B₉, autre nom de l'acide folique (folate, folacine ou vitamine M, acide pteroyl-L-glutamique, pteroyl-L-glutamate et acide pteroylmonoglutamique), est une vitamine hydrosoluble.

Acide folique
Structure chimique de l'acide folique Structure de l'anion folate
Identification
Nom UICPA	acide (2''S'')-2-{[(4-{[(2-amino-4-hydroxyptéridin-6-yl)méthyl]amino}phényl)carbonyl]-amino}pentanedioïque
Synonymes	vitamine B9 vitamine M folacine
No CAS	59-30-3
No ECHA	100.000.381
No CE	200-419-0
Code ATC	B03BB01
PubChem	6037
SMILES	c12c(nc(CNc3ccc(C(N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=O)cc3)cn1)c(nc([nH]2)N)=O PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C19H19N7O6/c20-19-25-15-14(17(30)26-19)23-11(8-22-15)7-21-10-3-1-9(2-4-10)16(29)24-12(18(31)32)5-6-13(27)28/h1-4,8,12,21H,5-7H2,(H,24,29)(H,27,28)(H,31,32)(H3,20,22,25,26,30)/t12-/m0/s1
Apparence	cristaux jaune orangé[1]
Propriétés chimiques
Formule	C19H19N7O6  [Isomères]
Masse molaire[2]	441,397 5 ± 0,019 7 g/mol C 51,7 %, H 4,34 %, N 22,21 %, O 21,75 %,
Propriétés physiques
T° fusion	250 °C (décomposition)[1]
Solubilité	0,001 6 mg·ml-1 (eau, 25 °C), 1 % (eau bouillante) ; Insoluble dans l'acétone, le chloroforme, l'éther, le benzène ; Relativement soluble dans l'acide acétique, le phénol, la pyridine, les solutions alcalines d'hydroxides et carbonates ; Légèrement soluble dans le méthanol, moins dans l'éthanol et le butanol ; Soluble dans HCl et H2SO4 dilués chauds[1]
Propriétés optiques
Pouvoir rotatoire	${\displaystyle \lbrack \alpha \rbrack _{D}^{25}}$ +23° (c = 0,5 dans NaOH à 0,1N)[1] ${\displaystyle \lbrack \alpha \rbrack _{D}^{27}}$ +19,9° (c = 1 dans NaOH à 0,1N)[3]
Précautions
Directive 67/548/EEC
Phrases S : S24/25 : Éviter le contact avec la peau et les yeux. Phrases S : 24/25,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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L'acide folique est le précurseur métabolique d'une coenzyme, le tétrahydrofolate (FH₄ ou THF^[4]), impliquée notamment dans la synthèse des bases nucléiques, purines et pyrimidines, constituant les acides nucléiques (ADN et ARN) du matériel génétique. Le THF intervient également dans la synthèse d'acides aminés tels que la méthionine, l'histidine et la sérine.

Histoire

En 1929-1931, Lucy Wills décrit une anémie sévère touchant des femmes enceintes de Bombay en Inde. Il s'agissait de femmes vivant dans les conditions du Purdah, avec ségrégation physique et régime alimentaire monotone, dépourvu de fruits et légumes verts^[5]. Elle décrit ainsi une anémie mégaloblastique curable par extraits de levure. Cette anémie se retrouve dans d'autres populations ayant un régime analogue.

Des travaux ultérieurs conduisent à l'isolement d'un nutriment se trouvant dans le foie et les légumes verts, appelé folic acid ou folacin, jouant un rôle essentiel dans la maturation cellulaire, entre autres celle des globules rouges. La démonstration expérimentale de son rôle chez le singe, a conduit à une première dénomination de « vitamine M » (M pour Monkey)^[6].

En recherchant des analogues structuraux de synthèse de l'acide folique, des produits antagonistes ont été découverts comme le méthotrexate qui bloque la division cellulaire et qui est utilisé contre certains cancers et leucémies.

Dans les années 1960, les effets tératogènes du méthotrexate et de la carence en acide folique sont démontrés chez le rat et la souris.

Dans les années 1980, l'association entre la carence folique et le spina bifida est établie, notamment grâce à Richard Smithells (1924-2002)^[7]. Le rôle protecteur d'une supplémentation au cours du premier trimestre de grossesse est mis en évidence en 1991^[5]. Les premières recommandations de santé publique sont prises aux États-Unis en 1992^[8].

Biochimie

Structure

Le terme « vitamine B₉ » désigne un groupe de molécules dites folates et dérivant de l'acide folique.

L'acide folique est constitué d'un noyau ptéridine, d'une molécule d'acide para-aminobenzoïque, et d'une molécule d'acide glutamique. La majorité des folates se trouve sous forme de polyglutamates^[9].

Biosynthèse

Les plantes, des champignons (dont Agaricus bisporus, le champignon le plus cultivé au monde) et levures (dont levure de bière), des bactéries et certains protozoaires sont capables de synthétiser des folates, contrairement aux animaux qui doivent trouver ce composé dans leur alimentation.

La dihydroptérine est synthétisée à partir du GMP.

Pour jouer un rôle métabolique actif, l'acide folique doit être transformé en dihydrofolate (FH₂), puis en tétrahydrofolate (THF), c'est-à-dire réduits (hydrogénés) par la folate réductase et la dihydrofolate réductase respectivement.

Le tétrahydrofolate reçoit ensuite un groupe méthylène d'un des trois « donneurs de carbone » (sérine, glycine, formaldéhyde) pour former le 5,10-méthylènetétrahydrofolate (5,10-CH₂-FH₄). La sérine est le donneur le plus souvent utilisé chez l'homme.

Rôle métabolique

C'est sous forme de dérivés de l'acide tétrahydrofolique (tétrahydrofolates) que les folates exercent leur action de coenzymes dans de nombreuses réactions de transfert d'unités monocarbonées (en C₁), dont la synthèse de novo des purines ou de la TMP (2'-déoxythymidine-5'-phosphate) à partir de la dUMP (2'-déoxyuridine-5'-phosphate).

Le méthylène tétrahydrofolate peut connaître trois destinées différentes :

1. Réduction en 5,10-méthényltétrahydrofolate, puis en 10-formyltétrahydrofolate, donneur de carbone dans la voie de la synthèse de novo des purines ;
2. Voie de la méthylènetétrahydrofolate réductase : réduction en 5-méthyltétrahydrofolate (5-CH₃-FH₄), donneur de méthyle pour la régénération de méthionine à partir de l'homocystéine. Le transfert du méthyle nécessite chez l'homme un relais par la cyanocobalamine, ce qui explique leur coadministration fréquente ;
3. Formation de thymidine monophosphate à partir de désoxyuridine monophosphate.

En résumé :

F → FH₂ → FH₄ → 5,10-CH₂-FH₄ → réactions de méthylation

Métabolisme des dérivés du folate

Besoins alimentaires

Pour les animaux et en particulier pour l'humain, la principale source de folate reste l'alimentation (notamment les plantes vertes fraîches et les organes parenchymateux comme le foie et les reins). Ainsi que l'indique leur nom (folium = feuille en latin), on les trouve principalement dans les feuilles, mais ils sont en réalité assez répandus. À l'état naturel, ils sont souvent polyglutamylés (attachés à une ou plusieurs molécules de glutamate) et doivent s'en détacher pour pénétrer dans les cellules (sauf en cas de chimiothérapie au méthotrexate ou de carence prolongée, auxquels cas les cellules peuvent assimiler des folates polyglutamylés).

Chez l'humain, les besoins en acide folique et substances apparentées sont de l'ordre de 300 μg par jour^[10].

Déficits en folates

C'est l'une des carences vitaminiques les plus communes, surtout dans les pays et milieux défavorisés. Jusqu'en 1998, près de 20 % de la population générale des États-Unis était concernée par ce déficit, qui a été réduit par l'enrichissement systématique des farines alimentaires en acide folique^[9].

Une carence peut survenir dans les situations suivantes :

• apports insuffisants en aliments riches en folates (légumes verts, fruits et abats) ou besoins accrus (femmes enceintes ou allaitantes) ;
• pathologies caractérisées par un renouvellement cellulaire important (anémies, cancers...) ou par une malabsorption intestinale (maladies digestives, hépatiques...) ;
• prise de médicaments anti-folates (méthotrexate, sulfasalazine, anti-épileptique...).
• beaucoup plus rarement : troubles génétiques du métabolisme des folates.

Une carence en folate entraîne principalement des troubles hématologiques, voisins de ceux d'une carence en vitamine B₁₂, et des troubles neurologiques progressifs. Ceux-ci débutent par une anxiété ou un syndrome dépressif jusqu'à la démence ou à la psychose^[9].

Anémie

Un déficit en folates entraîne essentiellement une anémie qui se caractérise par une taille augmentée des hématies (anémie macrocytaire) et l’apparition de mégaloblastes dans la moelle osseuse. Le terme anémie mégaloblastique est habituellement restreint aux carences en vitamine B₁₂ ou en folates, mais toute perturbation de la synthèse des purines, pyrimidines et protéines peut provoquer une anémie mégaloblastique^[11].

Dans le traitement des anémies mégaloblastiques, l'acide folique et la vitamine B₁₂ ont tous deux leur place. Mais l'acide folique, à lui seul, ne peut ni prévenir, ni guérir les complications neurologiques (syndrome neuro-anémique).

Il est admis d'autre part que la vitamine B₁₂ catalyse la synthèse de la thymidine, substance importante pour le métabolisme des nucléotides. La thymidine est formée à partir de la thymine, dont la synthèse est catalysée par l'acide folique. C'est pour cette raison que l'acide folique est combiné à la vitamine B₁₂ pour le traitement des anémies normochromes macrocytaires de type mégaloblastique.

Dépression

Un taux d’acide folique bas serait lié à une augmentation du risque de dépression de 55 %^[12],[13]. L'association d'acide folique à un antidépresseur pourrait être utile^[14]. « L’acide folique est un complément alimentaire banal et bon marché. Si le risque de dépression associé à un faible taux d’acide folique est confirmé par des études cliniques, il est tout à fait probable que soient mises en place au niveau communautaire des campagnes de supplémentation, comme c’est le cas avec la farine au Canada et d’information visant à améliorer les apports globaux en cette vitamine » concluent les auteurs. La supplémentation en acide folique pourrait agir sur les récepteurs de la noradrénaline et à la sérotonine^[15],[16].

Démence

L'effet inhibiteur sur les déficits cognitifs de la personne âgée est beaucoup plus controversé. Il semble cependant qu'une supplémentation artificielle en acide folique pendant une longue durée sur une population âgée dont la nutrition est carencée en cette vitamine pourrait sensiblement en améliorer l'état cognitif^[17]. Les folates permettraient également de diminuer les problèmes d'audition chez la personne âgée^[18].

Grossesse

Les folates sont nécessaires à la division et au maintien cellulaire. Un apport est donc crucial pendant les périodes de croissance accélérée, comme l'enfance et la grossesse. La supplémentation en folates durant le premier trimestre de la grossesse diminuerait significativement le risque de certaines malformations. Les recommandations actuelles sont une supplémentation de 0,4 mg en folates avant la conception (au moins un mois avant et deux mois après) pour la prévention des anomalies de fermeture du tube neural. Le dosage peut être réévalué à la hausse (5 mg) pour les femmes ayant des antécédents d'AFTN (fente labiale^[19], anomalies de fermeture du tube neural^[20]) ou en cas d'épilepsie^[21]. Les recommandations anglaises préconisent cette même dose chez la femme obèse^[22].

Cette supplémentation pourrait également diminuer, de manière faible, le risque de survenue d'une malformation cardiaque grave^[23] ainsi que celui de la survenue de troubles du spectre autistique^[24].

Autres déficits

La supplémentation en folates a des effets controversés en prévention des cancers, des études montrant un effet bénéfique^[25], nul^[26],[27], ou même délétère, en association avec la vitamine B₁₂^[28].

L'administration de folates diminue le taux d'homocystéine dans le sang ce qui pourrait abaisser le risque de certaines maladies cardio-vasculaires et l'Alzheimer^[29]. Ainsi, il semble que la prise de folates au long cours pourrait diminuer de près de 20 % le risque d'accident vasculaire cérébral^[30]. Il pourrait réduire de 30 % à 50 % l'atrophie cérébrale chez les personnes affectées par un déclin cognitif modéré^[31],[32].

Les folates étant un facteur de croissance universel, plusieurs médicaments ont été conçus pour interférer avec son métabolisme :

• en microbiologie :
  • les sulfamidés sont des inhibiteurs compétitifs de l'acide para-aminobenzoïque dans la réaction de la dihydroptéroate synthétase,
  • le triméthoprime inhibe la dihydrofolate réductase bactérienne. Néanmoins, il inhibe chez certaines personnes la réductase humaine ;
• en parasitologie :
  • la pyrimethamine, agent anti-malarique, inhibe à la fois la folate et la dihydrofolate réductase des plasmodies ;
• en cancérologie :
  • le méthotrexate, le pémétrexed, le lométrexate, le trimétrexate sont autant d'inhibiteurs de la dihydrofolate réductase humaine.

Interaction

L'administration isolée d'un excès d'acide folique chez un patient déjà carencé en vitamine B₁₂ peut faire apparaître ou aggraver les troubles neurologiques (syndrome neuro-anémique) de carence en B₁₂^[33]. Ainsi l'acide folique seul est contre-indiqué dans la maladie de Biermer, car s'il améliore l'anémie, il provoque l'apparition ou l'aggravation des troubles neurologiques^[34]. En effet, le peu de vitamine B₁₂ disponible est alors mobilisé pour l'hématopoièse (à régénération rapide) aux dépens du tissu nerveux (de régénération plus lente).

Il a été constaté que l'acide folique (Vitamine B9) pourrait inhiber la lipase pancréatique qui pourrait être un supplément comme traitement contre l'obésité en diminuant la dégradation des lipides alimentaires^[35]

Alimentation

Les aliments riches en vitamine B₉ sont, entre autres :

• la levure alimentaire (697 μg -teneur moyenne- 3 900 μg -teneur maximum- pour 100 g)^[36] ;
• les haricots blancs secs, les germes de blé, la farine de soja (250 à 350 μg pour 100 g) ;
• les foies : dans le foie d’agneau, de veau ou de bœuf (200 μg pour 100 g), de canard (500 à 700 μg pour 100 g), de morue (188 µg/100 g)^[37] ;
• les épinards, les lentilles, le cerfeuil, le cresson (180 à 265 μg pour 100 g) ;
• les petits pois (140 μg pour 100 g)^[38] ;
• le jaune d'œuf cru, la mâche, les noix, le muesli, les céréales au son, le fromage de chèvre sec (130–170 μg pour 100 g) ;
• toutes les fèves (50 à 120 μg pour 100 g)^[38] ;
• le brocoli (80 μg pour 100 g)^[38] ;
• les asperges (70 μg pour 100 g)^[38] ;
• le melon (45 μg par 1/2 melon) ;
• la laitue romaine (30 μg pour 100 g) ;
• les poires (10 μg pour 100 g) ;
• les herbes aromatiques telles que la menthe, le romarin ou l’origan.

Dans la prévention des anomalies du tube neural, la vitamine B₉ est indiquée à la dose de 400 μg par jour, deux mois avant la grossesse si elle est programmée, et durant le premier trimestre de grossesse^[9].

Selon l'ANSES, les apports nutritionnels conseillés sont environ de 300 µg/j chez l’adulte et les adolescents, de 150 à 250 µg/j chez les enfants selon la tranche d’âge et de 400 µg/j chez la femme enceinte^[39].

Divers

La vitamine B₉ (folic acid en anglais) fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en novembre 2015)^[40].

En 2013, le traitement par l'acide folique est réservé aux états carentiels avérés, et à la prévention des anomalies de fermeture du tube neural^[9].

La supplémentation en acide folique peut être bénéfique pour réduire les marqueurs inflammatoires (hs-CRP, IL-6 et TNF-α) chez les patients atteints du syndrome métabolique^[41].

Notes et références

1. (en) Maryadele J. O'Neil, Ann Smith et Susan Budavari, The Merck Index : An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals, 13th edition, Whitehouse Station (N.J.), Merck & Co Inc., 2001 (ISBN 0-911910-13-1), 4247
2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
3. (en) Thimma R. Rawalpally, Kirk-Othmer encyclopedia of chemical technology 4th ed. : Folic acid, vol. 25, John Wiley & Sons.
4. À ne pas confondre avec le tétrahydrofurane, également abrégé « THF » en français.
5. (en) D.A Roe, Vitamin B Complex, Cambridge University Press, 2000 (ISBN 0-521-40214-X), p. 753

   dans The Cambridge World History of Food, vol. 1, K.F Kiple et K.C Ornelas.
6. D.A. Roe 2000, op. cit., p. 751.
7. (en) http://medhealth.leeds.ac.uk/info/299/history_of_the_school/365/people_of_achievement/11
8. (en) Roy M. Pitkin, « Folate and neural tube defects », The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 85, n^o 1,‎ 1^er janvier 2007, p. 285S–288S (ISSN 0002-9165 et 1938-3207, PMID 17209211, lire en ligne, consulté le 16 décembre 2016)
9. J-C. Guilland, « Vitamine B9 », La Revue du Praticien, vol. 63,‎ octobre 2013, p. 1079-1084.
10. Apports Nutritionnels Conseillés par l'Anses
11. (en) C.S. Hesdorffer, « Drug-Induced Megaloblastic Anemia », The New England Journal of Medicine, vol. 373, n^o 17,‎ 22 octobre 2015, p. 1649-1657
12. (en) Simon Gilbody, « Is low folate a risk factor for depression? A meta-analysis and exploration of heterogeneity » J Epidemiol Community Health 2007; 61: 631-7. PMID 17568057
13. (en) Coppen A, Bolander-Gouaille C, « Treatment of depression: time to consider folic acid and vitamin B12 », J. Psychopharmacol. (Oxford), vol. 19, n^o 1,‎ janvier 2005, p. 59–65 (PMID 15671130, DOI 10.1177/0269881105048899)
14. (en) Taylor MJ, Carney SM, Goodwin GM, Geddes JR, « Folate for depressive disorders: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials », J. Psychopharmacol. (Oxford), vol. 18, n^o 2,‎ juin 2004, p. 251–6 (PMID 15260915, DOI 10.1177/0269881104042630)
15. (en) Gaweesh S, Ewies AA, « Folic acid supplementation cures hot flushes in postmenopausal women », Med. Hypotheses, vol. 74, n^o 2,‎ février 2010, p. 286–8 (PMID 19796883, DOI 10.1016/j.mehy.2009.09.010)
16. (en) García-Miss Mdel R, Pérez-Mutul J, López-Canul B. et al., « Folate, homocysteine, interleukin-6, and tumor necrosis factor alfa levels, but not the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, are risk factors for schizophrenia », J Psychiatr Res, vol. 44, n^o 7,‎ mai 2010, p. 441–6 (PMID 19939410, DOI 10.1016/j.jpsychires.2009.10.011)
17. (en) J Durga, MPJ van Boxtel, EG Schouten, FJ Kok, JJ Jolles, MB Katan, P Verhoef, « Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial » Lancet 2007;369;208-16. PMID 17240287
18. (en) J Durga, P Verhoef, Lucien, JC Anteunis, E Schouten, FJ Kok, « Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults » Ann Intern Med. 2007;146(1):1-9. PMID 17200216
19. (en) Allen J Wilcox, Rolv Terje Lie, Kari Solvoll, Jack Taylor, D Robert McConnaughey, Frank Åbyholm, Hallvard Vindenes, Stein Emil Vollset, Christian A Drevon, « Folic acid supplements and risk of facial clefts: national population based case-control study » BMJ 2007;334:464. PMID 17259187
20. (en) MRC Vitamin Study Research Group. « Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council vitamin study » Lancet 1991;338:131-7. PMID 1677062
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22. Denison FC, Aedla NR, Keag O et al. Care of women with obesity in pregnancy: Green-top Guideline No. 72, BJOG, 2019;126:e62-106
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32. Homocysteine-Lowering by B Vitamins Slows the Rate of Accelerated Brain Atrophy in Mild Cognitive Impairment (en anglais)
33. (en) J.L. Zeller, « Folic acid (jama patient page) », The Journal of the American Medical Association, vol. 296, n^o 22,‎ 13 décembre 2006, p. 2758
34. J. Pris, « Anémies macrocytaires de l'adulte », La Revue du Praticien, vol. 50,‎ 2000, p. 2059-2065
35. (en) Talia Serseg et Khedidja Benarous, « The Inhibitory Effect of Some Drugs on Candida rugosa Lipase and Human Pancreatic Lipase: In vitro and In silico Studies », Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets, vol. 18, n^o 6,‎ 5 octobre 2018, p. 602–609 (DOI 10.2174/1871530318666180319093342, lire en ligne, consulté le 2 avril 2020)
36. « Anses Table Ciqual 2016 Composition nutritionnelle des aliments », sur pro.anses.fr (consulté le 16 décembre 2016)
37. « Les aliments les plus riches en vitamine B9 », sur www.lanutrition.fr (consulté le 19 juillet 2024)
38. Les informations originales sont données "par tasse", soit 250 ml ≅ 250 mg
39. « Vitamine B9 ou acide folique | Anses », sur www.anses.fr (consulté le 16 décembre 2016)
40. (en) WHO Model List of Essential Medicines, 19th list, avril 2015, modifié en novembre 2015.
41. (en) Zhonghui Jiang, Hua Qu, Keji Chen et Zhuye Gao, « Beneficial effects of folic acid on inflammatory markers in the patients with metabolic syndrome: Meta-analysis and meta-regression of data from 511 participants in 10 randomized controlled trials », Critical Reviews in Food Science and Nutrition,‎ 28 décembre 2022, p. 1–12 (ISSN 1040-8398 et 1549-7852, DOI 10.1080/10408398.2022.2154743, lire en ligne, consulté le 15 janvier 2023)

Voir aussi

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Liens externes

• Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Vitamine B9
• Page spécifique sur Le Vidal.fr

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