La rue longue de 2 785 m et de largeur variable, entre 10,50 mètres et 15 mètres, est plane et parallèle à la Seine dont elle n'est distante que de quelques centaines de mètres.
Au XIIesiècle, l'université de Paris fit l'acquisition d'un territoire situé le long de la Seine, à l'ouest de l'abbaye de Saint-Germain-des-Prés à qui il appartenait auparavant. Ce territoire fut dénommé «Pré-aux-Clercs» (première mention en 960): soit parce que les étudiants (appelés autrefois «clercs») venaient s'y détendre pendant leurs périodes de repos, soit parce que la «montre» ou revue des sujets du roi de la Basoche s'y déroulait chaque année (cette association ne fut reconnue qu'en 1303).
Le Pré-aux-Clercs était également le théâtre de nombreux duels.
En 1639, l'Université revendit le Pré-aux-Clercs et celui-ci fut loti pour devenir un nouveau quartier de Paris dont la rue principale prit le nom de «rue de l'Université». Par la suite, avec les extensions successives de la ville, cette rue fut prolongée jusqu'au Champ-de-Mars, traversant au passage l'esplanade des Invalides. La rue longeait un bras de la Seine jusqu'au rattachement de l'île des Cygnes à la fin du XVIIIesiècle.
Jusqu'en 1838, la rue de l'Université était composée de deux parties distinctes[1]:
la première, comprise entre les rues des Saints-Pères et d'Iéna, portait le nom de «rue de l'Université»;
Première partie, comprise entre les rues des Saints-Pères et d'Iéna
Plusieurs plans lui donnent indifféremment les noms de «rue de l'Université» et «rue de la Sorbonne». Jaillot pense que cette double dénomination lui avait été assignée par le peuple, qui confondait assez ordinairement la Sorbonne avec l'Université.
Seconde partie, comprise entre la rue d'Austerlitz et l'avenue de La Bourdonnais
«Séance du 15 juillet 1793. — Sur le rapport des administrateurs du département des travaux publics, concernant l'alignement à donner nu prolongement de la rue de l'Université, depuis l'Esplanade des Invalides jusqu'au champ de la Fédération; le corps municipal après avoir vu le plan présenté par les dits administrateurs, et avoir entendu le procureur de la commune, arrête que le côté gauche de la rue de l'Université sera prolongé en ligne droite jusqu'à la distance de 179 toises 2 pieds de l'angle droit de la rue Saint-Jean, où il formera un coude, et se dirigera également sur une ligne droite jusqu'à l'angle extérieur du mur du fossé qui borde le champ de la Fédération, et que le côté droit dudit prolongement de rue suivra la même direction, à 36 pieds du côté opposé carrément et parallèlement; autorise en conséquence les administrateurs des travaux publics à donner des alignements conformément à cette direction. Signé Pache et Coulombeau[3].»
Une décision ministérielle du 8 brumairean X (), signée Chaptal, fixe la largeur de cette partie, à 12 mètres, depuis l'esplanade des Invalides jusqu'à la rue de la Vierge. Pour le surplus, cette même largeur est adoptée par le ministre de l'Intérieur Champagny, le . Une ordonnance royale du fixe à 11,65 mètres la moindre largeur de cette voie publique.
No11: intéressant immeuble sur rue ayant appartenu à la famille d'Albert de Luynes, construit après le percement de la rue du Pré-aux-Clercs et la destruction en 1844 de l'hôtel Tambonneau conçu par Louis Le Vau. Siège depuis 1979 de la fondation Hugot du Collège de France[6].
No15: hôtel d'Aligre, construit à la fin du XVIIesiècle pour Jacques Laugeois d'Imbercourt, décor intérieur exécuté vers 1806 pour Claude de Beauharnais, peut-être par Percier et Fontaine.
No21: hôtel de Bragelonne, également appelé «hôtel de La Salle», est construit en 1639 pour Thomas de Bragelonne, premier président du Parlement de Metz, puis amputé par le percement de la rue Sébastien-Bottin. L'ambassadeur américain en France Albert Gallatin y résida en 1816. En 1818, à son retour d'exil, Cambacérès acheta cet hôtel à son ami le général Antoine François Andréossy et y résida jusqu'à sa mort en . En 1921, l'hôtel appartient au duc de la Salle de Rocheinaure[10]. L'hôtel a abrité des services du ministère de l'Économie et des Finances (Direction générale des douanes et des droits indirects et Dette publique) avant d'être cédé en 2007 (ou 2005?) à un fonds d'investissement (Carlyle) qui le vendit en 2012 à la société de Gérard Lhéritier, Aristophil, spécialisée dans l’expertise et la commercialisation de manuscrits. À la suite de déboires financiers, la société est placée sous l’autorité d’un administrateur judiciaire, Gérard Philippot, et l’hôtel particulier remis en vente au début de 2015 avant d'être cédé, en juillet de la même année, à la foncière LFPI Reim détenue par des caisses de retraite pour un peu plus de 30 millions d'euros[11].
No23: hôtel construit pour Jean Levasseur, secrétaire du Roi, au milieu du XVIIesiècle (Direction générale des douanes et des droits indirects).
No24: hôtel de Sénecterre. Hôtel de rapport construit par Thomas Gobert (vers 1630 – vers 1708) en 1685. L’hôtel est acquis en 1772 par le comte de Sénecterre, qui lui laisse son nom. Il est remanié en 1777 par Nicolas Ducret et Denis-Claude Liégeon. Sur rue, deux bâtiments sont réunis en 1837 par l'architecte Moitié pour le baron Nougarède de Fayet. En 1908, l'hôtel est acquis par la mairie de Paris, qui en laisse la jouissance au ministère du Commerce et de l'Artisanat, qui l'utilise comme siège. En octobre 2013, la branche Haute Couture de la Maison Yves Saint-Laurent dirigée alors par le créateur Hedi Slimane s'y installe après une complète rénovation de deux ans[12],[13].
No33: hôtel Le Vayer, bâtiment élevé après 1845 dans le style Louis XV par Henry Froelicher pour le comte Aymar de Nicolaï, marquis de Bercy, sur l'emplacement d'un hôtel édifié avant 1717 pour le président François Duret (appelé successivement «hôtel de Cosnac», 1730, «de Nesle», 1745 et «de Montesquiou»). A servi de siège à la Commission de récupération artistique, chargée des opérations de récupération d'œuvres d'art, livres et archives, sortis du territoire national par les Allemands pendant la Seconde Guerre mondiale.
No37: Studio 37, bâtiment universitaire destiné à la recherche sur le son et l'image, l'enregistrement, la musicologie des années 1950 et l'échantillonnage (sample) sonore et vidéo. Loué à la RTF, il fonctionne jour et nuit jusqu'en 1964 et son transfert à la Maison de la Radio (la RTF devient l'ORTF)[15].
No41: c'est ici, à son domicile parisien que meurt subitement le , l'écrivain Alphonse Daudet, comme le signale un panneau en façade.
No43: en 1856, cet hôtel, décrit comme «neuf» et composé de trois appartements, est à louer[16]; en 1881, il est à nouveau à louer pour 12 000 francs par an; situé «entre cour et jardin», il comprend trois grands salons «magnifiquement décorés», une grande salle à manger, cinq chambres de maîtres, salle de bains, petit jardin, écurie et remise pour 4 chevaux et 4 voitures, 10 chambres de domestiques[17]. Plusieurs membres de la noblesse ont habité à cette adresse, dont un duc et un vicomte de Noailles, le premier dans les années 1870[18] et le second dans les années 1920[19].
No44: en 1834, Aux deux bottes uniques, monsieur Mourey, bottier breveté.
No51: hôtel de Longueil (dit aussi de Maisons, d'Angervilliers, de Soyecourt, Pozzo di Borgo), construit par Pierre Cailleteau dit Lassurance à partir de 1706 pour le président François Duret, qui le revend en 1707 à Claude de Longueil, marquis de Maisons. L'intérieur est transformé en 1749-1751 par Pierre Mouret pour Louis-Armand de Seiglières de Belleforière, marquis de Soyecourt. Les boiseries du grand salon sont sculptées par Jacques Verberckt, peut-être avec l'aide de Jean Liottier. Le portail de 1783-1784, Classé MH, est longtemps attribué à Claude-Nicolas Ledoux. L'hôtel est remanié au XIXesiècle par Joseph-Antoine Froelicher pour la famille aristocrate corse Pozzo di Borgo. Il est ensuite divisé en appartements. Le couturier et styliste Karl Lagerfeld (1933-2019) y vit près de trente ans, en occupant l'aile gauche[20]. Propriété des Pozzo di Borgo, il est vendu le à l'État gabonais pour environ 100 millions d'euros dans des circonstances douteuses, devenant ainsi un symbole de bien mal acquis. Le président du Gabon Ali Bongo serait le principal bénéficiaire de la transaction[21].
No53: emplacement de l'ancien hôtel d'Auvergne, puis de Tencin et de Mailly, construit en 1705 par Pierre Cailleteau dit Lassurance.
No69: emplacement de l'ancien hôtel de Chalais. Construit en 1786 par Jean-Baptiste Louis Élisabeth Le Boursier pour Hélie-Charles de Talleyrand-Périgord, prince de Chalais et la princesse, née Marie-Caroline de Poyanne de Baylens, sur un terrain acquis de l'architecte Florentin Gilbert. La négociation ne fut conclue qu'en alors que le prince avait obtenu son permis de construire dès le . Le plan et l'élévation sur rue ont été conservés. Le portail était encadré de colonnes doriques nichées. En 1807, il est acquis par le maréchal Soult, duc de Dalmatie. L'hôtel de Dalmatie est réaménagé par Trou dit Henry. Il est détruit dans le cadre du percement du boulevard Saint-Germain en 1868, sous Haussmann.
No78: hôtel Hocquart, construit en 1754 dans un style Louis XV tardif rappelant les constructions de Contant d'Ivry par l'architecte Jean Damun, de même que l'hôtel semblable du 75, rue de Lille (anciennement rue de Bourbon) qui lui fait face et en est séparé par leurs jardins. Cette opération faisait partie d'une spéculation immobilière montée sur des terrains ayant appartenu à Jules Hardouin-Mansart, entre la rue de Bourbon et la rue de l'Université, par le banquier Pierre Salle, Pierre-Louis Brunet et Le Franc de Jettonville. L'avant-corps central de l'élévation sur jardin, à trois pans, est orné de pilastres ioniques. Après avoir abrité le siège de la Compagnie du Midi, l'hôtel a été restauré dans les années 1980 pour la compagnie La Prévoyance vie par l'architecte Francis Chirot et le décorateur Jean Prudhomme-Bené. Abrite le bureau de représentation de Taipei en France.
No100: c’est à cette adresse que l’avocat pénaliste Olivier Metzner (1949-2013) installe son cabinet au début des années 2000, décrit par certains observateurs comme le cabinet «le plus puissant de Paris»[24].
No101: immeuble Chaban-Delmas, construit en 1974, afin d'abriter sur sept étages, les bureaux personnels des députés de Assemblée nationale et de leurs collaborateurs. Édifice rénové en 2008, il est relié au palais Bourbon par un passage souterrain.
No102: hôtel de Locmaria (1730), démoli en 1959. À l'origine propriété de la marquise de Locmaria, qui avait acheté le terrain à la duchesse de Richelieu en 1719. Elle acheta plusieurs autres terrains dans la rue entre 1719 et 1724[25]. Par mariage en 1725, l'hôtel devint la propriété du marquis Henri-François de Lambert[26]. Il a été photographié par Eugène Atget[27].
L'industriel Félix Hubin fit construire l'immeuble au no106 en 1909.
Conrad Busken Huet mourut au no107 le .
Turgot passa les dernières années de sa vie au no108 et y mourut le .
Le résistant André Dhôme est touché par balles au no131 le , pendant la Libération de Paris, avant de mourir le lendemain (la plaque se situe au no129)[32].
Françoise Magny (dir.), Le Faubourg Saint-Germain: Rue de l'Université, Paris, Institut Néerlandais / Délégation à l'action artistique de la Ville de Paris, , p. 23-33.
Le permis de construire est daté de 1770. Michel Gallet, Les Architectes parisiens du XVIIIesiècle: dictionnaire biographique et critique, Paris, Éditions Mengès, , 494p. (ISBN2-8562-0370-1), p.164.
Natacha Coquery, «Les hôtels parisiens du XVIIIe siècle: une approche des modes d'habiter», Revue d’Histoire Moderne & Contemporaine, vol.38, no2, , p.220 (DOI10.3406/rhmc.1991.1587, lire en ligne, consulté le )
Jean-Aymar Piganiol de LaForce, Description historique de la ville de Paris et de ses environs. Tome huitième, chez Humaire, (lire en ligne), p 172,173
Jean de La Tynna, Dictionnaire topographique, étymologique et historique des rues de Paris.
Françoise Magny (dir.), Le Faubourg Saint-Germain: Rue de l'Université, catalogue d'une exposition organisée par la Délégation à l'action artistique de la Ville de Paris et la Société d'histoire et d'archéologie du VIIe arrondissement à l'Institut néerlandais, Paris, Institut néerlandais / Délégation à l'action artistique de la Ville de Paris,1987.