5-Hydroxyméthylcytosine

La 5-hydroxyméthylcytosine est une base nucléique pyrimidique modifiée dérivée de la cytosine par méthylation puis hydroxylation. Elle joue un rôle important en épigénétique car l'hydroxylation d'un résidu de cytosine pourrait jouer le rôle d'interrupteur permettant d'activer et désactiver l'expression d'un gène. Elle a été observée pour la première fois chez des bactériophages en 1952^[2],[3], puis a été observée en abondance dans le cerveau chez les humains et les souris^[4] ainsi que dans les cellules souches embryonnaires^[5]. Chez les mammifères, elle peut être produite par oxydation de la 5-méthylcytosine.

5-Hydroxyméthylcytosine
Structure de la 5-hydroxyméthylcytosine
Identification
Nom UICPA	4-amino-5-(hydroxyméthyl)pyrimidin-2(1H)-one
Synonymes	4-amino-5-(hydroxyméthyl)-2(1H)-pyrimidinone
No CAS	1123-95-1
PubChem	70751
ChEBI	76792
SMILES	Nc1nc(=O)[nH]cc1CO PubChem, vue 3D
InChI	Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C5H7N3O2/c6-4-3(2-9)1-7-5(10)8-4/h1,9H,2H2,(H3,6,7,8,10) Std. InChIKey : RYVNIFSIEDRLSJ-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C5H7N3O2  [Isomères]
Masse molaire[1]	141,128 ± 0,005 7 g/mol C 42,55 %, H 5 %, N 29,77 %, O 22,67 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.
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Toutes les cellules de mammifères semblent contenir de la 5-hydroxyméthylcytosine mais à des taux très variables selon le type de cellules. Les concentrations les plus élevées ont été observées dans les neurones du système nerveux central^[6],[7],[8]. On a pu montrer que la concentration en 5-hydroxyméthylcytosine croît avec l'âge, comme cela a été mis en évidence dans l'hippocampe et le cervelet chez des souris^[6],[9].

La fonction biologique de cette base nucléique n'est toujours pas entièrement élucidée. On pense qu'elle pourrait réguler l'expression génétique ou déclencher la méthylation de l'ADN. Cette hypothèse est soutenue par l'observation que de l'ADN modifié artificiellement pour contenir de la 5-hydroxyméthylcytosine peut être converti en ADN normal, dépourvu de cette base modifiée, lorsqu'il est introduit dans des cellules de mammifères^[10]. De plus, le taux de 5-hydroxyméthylcytosine est plus élevé dans les cellules germinales, dans lesquelles il semble jouer un rôle dans la déméthylation de l'ADN^[11]. Enfin, de la 5-formylcytosine, un produit d'oxydation de la 5-hydroxyméthylcytosine et intermédiaire possible d'une voie de déméthylation oxydative, a été détecté dans l'ADN de cellules souches embryonnaires^[12], bien qu'elle n'ait pas été détectée en quantité notable chez les souris^[8]. La 5-hydroxyméthylcytosine pourrait jouer un rôle particulièrement important dans le système nerveux central, où elle est remarquablement abondante^[8]. Une baisse du taux de cette molécule a été associée avec un défaut de renouvellement des cellules souches embryonnaires^[13]. Elle est également associée aux nucléosomes labiles et instables qui sont fréquemment repositionnés au cours de la différenciation cellulaire^[14].

Notes et références

1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
2. (en) R. A. J. Warren, « Modified Bases in Bacteriophage DNAs », Annual Review of Microbiology, vol. 34,‎ octobre 1980, p. 137-158 (PMID 7002022, DOI 10.1146/annurev.mi.34.100180.001033, lire en ligne)
3. (en) G. R. Wyatt & S. S. Cohen, « A New Pyrimidine Base from Bacteriophage Nucleic Acids », Nature, vol. 170, n^o 4338,‎ 20 décembre 1952, p. 1072-1073 (PMID 13013321, DOI 10.1038/1701072a0, lire en ligne)
4. (en) Skirmantas Kriaucionis et Nathaniel Heintz, « The Nuclear DNA Base 5-Hydroxymethylcytosine Is Present in Purkinje Neurons and the Brain », Science, vol. 324, n^o 5929,‎ 15 mai 2009, p. 929-930 (PMID 19372393, PMCID 3263819, DOI 10.1126/science.1169786, lire en ligne)
5. (en) Mamta Tahiliani, Kian Peng Koh, Yinghua Shen, William A. Pastor, Hozefa Bandukwala, Yevgeny Brudno, Suneet Agarwal, Lakshminarayan M. Iyer, David R. Liu, L. Aravind et Anjana Rao, « Conversion of 5-Methylcytosine to 5-Hydroxymethylcytosine in Mammalian DNA by MLL Partner TET1 », Science, vol. 324, n^o 5929,‎ 15 mai 2009, p. 930-935 (PMID 19372391, PMCID 2715015, DOI 10.1126/science.1170116, lire en ligne)
6. (en) Martin Münzel, Daniel Globisch, Tobias Brückl, Mirko Wagner, Veronika Welzmiller, Stylianos Michalakis, Markus Müller, Martin Biel et Thomas Carell, « Quantification of the Sixth DNA Base Hydroxymethylcytosine in the Brain », Angewandte Chemie International Edition, vol. 49, n^o 31,‎ 19 juillet 2010, p. 5375-5377 (DOI 10.1002/anie.201002033, lire en ligne)
7. (en) Aleksandra Szwagierczak, Sebastian Bultmann, Christine S. Schmidt, Fabio Spada et Heinrich Leonhardt, « Sensitive enzymatic quantification of 5-hydroxymethylcytosine in genomic DNA », Nucleic Acids Research, vol. 38, n^o 19,‎ octobre 2010, e181 (PMID 20685817, PMCID 2965258, DOI 10.1093/nar/gkq684, lire en ligne)
8. (en) Daniel Globisch, Martin Münzel, Markus Müller, Stylianos Michalakis, Mirko Wagner, Susanne Koch, Tobias Brückl, Martin Biel et Thomas Carell, « Tissue Distribution of 5-Hydroxymethylcytosine and Search for Active Demethylation Intermediates », PLoS One, vol. 5, n^o 12,‎ 23 décembre 2010, e15367 (PMID 21203455, PMCID 3009720, DOI 10.1371/journal.pone.0015367, lire en ligne)
9. (en) Chun-Xiao Song, Keith E Szulwach, Ye Fu, Qing Dai, Chengqi Yi, Xuekun Li, Yujing Li, Chih-Hsin Chen, Wen Zhang, Xing Jian, Jing Wang, Li Zhang, Timothy J Looney, Baichen Zhang, Lucy A Godley, Leslie M Hicks, Bruce T Lahn, Peng Jin et Chuan He, « Selective chemical labeling reveals the genome-wide distribution of 5-hydroxymethylcytosine », Nature Biolotechnology, vol. 29,‎ 2010, p. 68-72 (DOI 10.1038/nbt.1732, lire en ligne)
10. (en) Junjie U. Guo, Yijing Su, Chun Zhong, Guo-li Ming et Hongjun Song, « Hydroxylation of 5-methylcytosine by TET1 promotes active DNA demethylation in the adult brain », Cell, vol. 145, n^o 3,‎ 29 avril 2011, p. 423-434 (PMID 21496894, PMCID 3088758, DOI 10.1016/j.cell.2011.03.022, lire en ligne)
11. (en) Jamie A. Hackett, Roopsha Sengupta, Jan J. Zylicz, Kazuhiro Murakami, Caroline Lee, Thomas A. Down et M. Azim Surani, « Germline DNA Demethylation Dynamics and Imprint Erasure Through 5-Hydroxymethylcytosine », Science, vol. 339, n^o 6118,‎ 25 janvier 2013, p. 448-452 (PMID 23223451, DOI 10.1126/science.1229277, lire en ligne)
12. (en) Toni Pfaffeneder, Benjamin Hackner, Matthias Truß, Martin Münzel1, Markus Müller1, Christian A. Deiml1, Christian Hagemeier et Thomas Carell, « The Discovery of 5-Formylcytosine in Embryonic Stem Cell DNA », Angewandte Chemie International Edition, vol. 50, n^o 31,‎ 25 juillet 2011, p. 7008-7012 (PMID 21721093, DOI 10.1002/anie.201103899, lire en ligne)
13. (en) Johannes M. Freudenberg, Swati Ghosh, Brad L. Lackford, Sailu Yellaboina, Xiaofeng Zheng, Ruifang Li, Suresh Cuddapah, Paul A. Wade, Guang Hu et Raja Jothi, « Acute depletion of Tet1-dependent 5-hydroxymethylcytosine levels impairs LIF/Stat3 signaling and results in loss of embryonic stem cell identity », Nucleic Acids Research, vol. 40, n^o 8,‎ avril 2012, p. 3364-3377 (PMID 22210859, PMCID 3333871, DOI 10.1093/nar/gkr1253, lire en ligne)
14. (en) Vladimir B. Teif, Daria A. Beshnova, Yevhen Vainshtein, Caroline Marth, Jan-Philipp Mallm, Thomas Höfer et Karsten Rippe, « Nucleosome repositioning links DNA (de)methylation and differential CTCF binding during stem cell development », Genome Research, vol. 24, n^o 8,‎ août 2014, p. 1285-1295 (PMID 24812327, DOI 10.1101/gr.164418.113, lire en ligne)

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