Tamoksifeeni

Tamoksifeeni (C₂₆H₂₉NO) on trifenyylietyleeneihin kuuluva lääkeaine, jota käytetään rintasyövän hoidossa. Mekanismiltaan yhdiste kuuluu antiestrogeeneihin.

Tamoksifeeni
Systemaattinen (IUPAC) nimi
2-[4-[(Z)-1,2-difenyylibut-1-enyyli]fenoksi]-N,N-dimetyylietanamiini [1]
Tunnisteet
CAS-numero	10540-29-1
ATC-koodi	L02BA01
PubChem CID	2733526
DrugBank	APRD00123
Kemialliset tiedot
Kaava	C26H29NO
Moolimassa	371,502 g/mol
SMILES	Etsi tietokannasta: eMolecules, PubChem
Fysikaaliset tiedot
Sulamispiste	97 °C [2]
Farmakokineettiset tiedot
Hyötyosuus	?
Metabolia	Hepaattinen
Puoliintumisaika	7–14 vuorokautta[3]
Ekskreetio	Fekaalinen
Terapeuttiset näkökohdat
Raskauskategoria	B3(AU) D(US)
Reseptiluokitus
Antotapa	Oraalinen

Synteesi

Tamoksifeenisynteesin lähtöaineena on α-etyylidesoksibentsoiinijohdannainen, joka reagoi 4-metoksifenyylimagnesiumbromidin kanssa, jolloin muodostuu karbinoliyhdiste. Hapon avulla yhdisteestä eliminoidaan hydroksyyliryhmä, jolloin muodostuu alkeeni, joka on rakenteeltaan stilbeenin johdannainen. Tästä tuotteesta poistetaan metyyliryhmä kinidiinihydrokloridin avulla ja muodostunut tuote alkyloidaan dimetyyliaminoetyylikloridilla natriumetoksidin toimiessa emäksenä, jolloin muodostuu tamoksifeenin Z- ja E-isomeerit. Näistä lääkeaineena käytetään Z-isomeeriä, joka erotetaan kiteyttämällä.^[4]

Yksi tamoksifeenisynteesin vaiheista. Reaktio on Grignard-reaktio.

Tamoksifeeni myydään useimmiten sitraattisuolana. Vuonna 1995 tamoksifeenisitraatin maailmanlaajuinen tuotanto oli noin 10 100 kg. Vuonna 2002 yhdiste oli yleisin rintasyövän hoitamiseen käytetty lääke ja sen myynnin arvon arvioidaan olleen noin 420 miljoonaa Yhdysvaltain dollaria.^[5]

Vaikutusmekanismi ja metabolia

Maksan sytokromi P450 -ryhmään kuuluvat entsyymit CYP2D6 ja CYP3A4 muuntavat tamoksifeenin aktiivisiksi yhdisteiksi. Nämä yhdisteet sitoutuvat estrogeenireseptoreihin ja muodostavat kompleksin, joka estää DNA-synteesiä. Tällöin syöpäsolut pysyvät solusyklin G₀- ja G₁-vaiheessa.^[3][6]

Eräissä kudoksissa, kuten luussa, kohdussa ja verisuonistossa, tamoksifeenin on kuitenkin todettu toimivan estrogeenireseptorien agonistina antagonistina toimimisen sijaan. Tämä on tyypillistä lääkeaineille, joita kutsutaan selektiivisiksi estrogeenireseptorien modulaattoreiksi (SERM)^[7]

Sivuvaikutukset

Nolvadex (tamoksifeeni) 20 mg tabletti

Tyypillisimmät sivuvaikutukset tamoksifeenin käytöllä ovat lisääntyneet kuumat ja kylmät aallot sekä emättimen kuivuus. Harvinaisempiin haittavaikutuksiin lukeutuu kasvanut riski saada veritulppa. Tamoksifeenin on todettu ehkäisevän osteoporoosia ja alentavan kolesterolitasoa.^[8]

Vaikka tamoksifeenihoito on usein varsin tehokas, voivat kasvaimet kehittää resistanssin lääkeaineelle 2–5 vuoden jatkuvan käytön aikana. Resistanssin arvellaan johtuvan kasvaimien kyvystä kehittyä tunnistamaan tamoksifeeni antagonistiksi agonistin sijaan. Toinen ehdotettu mekanismi on geneettinen mutaatio, joka johtaa DNA-synteesissä tarvittavan proteiinin kehittymiseen estrogeenireseptorista riippumattomaksi.^[6]

Tamoksifeenin on eläinkokeissa todettu muodostavan liittymistuotteita DNA-molekyylin kanssa. Tutkimuksien mukaan tamoksifeenin käytöllä ja riskillä sairastua kohdun syöpään on selvä yhteys.^[5]

Lähteet

1. Tamoxifen – Substance Summary NCBI. Viitattu 24. marraskuuta 2010.
2. Physical properties: Tamoxifen NLM Viitattu 24.11.2010
3. Gail M. Wilkes,Margaret Barton-Burke: 2010 Oncology Nursing Drug Handbook, s. 304. Jones & Bartlett Learning, 2010. ISBN 9780763781248 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
4. Ṛuben Vardanyan,Victor J. Hruby: Synthesis of essential drugs, s. 372. Elsevier, 2006. ISBN 978-0-444-52166-8 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
5. Tamoxifen National Toxicology program. Viitattu 24.11.2010. (englanniksi)
6. Michael Clinton Perry: The chemotherapy source book, s. 366. Lippincott Williams & Wilkins, 2007. ISBN 978-0781773287 Kirja Googlen teoshaussa (viitattu 24.11.2010). (englanniksi)
7. Kari Laine: 43. Gonadotropiinit ja sukupuolihormonit ja niiden vastavaikuttajat (PDF) Farmakologia ja Toksikologia. Medicina. Viitattu 9.10.2023.
8. Rintasyöpäpotilaan opas (PDF) Suomen syöpäpotilaat. Viitattu 9.10.2023.

Aiheesta muualla

• Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG): Tamoxifen (englanniksi)
• ChemBlink: Tamoxifen (englanniksi)

Tämä lääketieteeseen liittyvä artikkeli on tynkä. Voit auttaa Wikipediaa laajentamalla artikkelia.