Kaltsiumi ioonikanalid

Kaltsiumioon kanalid on ioonikanalid, mis reguleerivad kaltsiumiioonide selektiivset läbilaskmist rakumembraanist.

Kaltsiumioonid osalevad elektrisignaalide ja membraanipotentsiaali tekkes ning on ka tähtsad rakukesksed signaalmolekulid.^[1]

Kaltsiumioon kanaleid on mitmeid ning nende kategoriseerimisele saab läheneda erinevatest vaatepunktidest. Üheks tähtsamaks kaltsiumioon kanalite tüübiks peetakse pingeseoselist kaltsiumioon kanalit, mis asetseb rakumembraanil ning vastutab kaltsiumioonide kiire transpordi eest tsütoplasmasse. Pingeseoselised ioonkanalid reageerivad vastavalt rakumembraani pingegradiendile ning nad on kriitiliselt vajalikud rakus olevate protsesside algatamiseks, näiteks lihaste kokkutõmbumine ja geeni transkriptsioon. ^[2]

Kaltsiumioon kanalite varieeruvus

Järgnev tabel annab lühiülevaate tähtsamatest pinge- ning lingandseoselistest kaltsiumioonkanalite tüüpidest ning nende funktsioonidest organismis.

Pingeseoselised ioonkanalid

Põhiartikkel:Voltage-gated calcium channel

Tüüp	Pinge	α1 alaühik (geeni nimi)	Seostuvad alaühikud	Leidub
L-tüüpi kaltsiumioon kanal ("kauapüsiv" ehk "DHP retseptor")	Aktiveerub kõrgpingel	Cav1.1 (CACNA1S) Cav1.2 (CACNA1C) Cav1.3 (CACNA1D) Cav1.4 (CACNA1F)	α2δ, β, γ	Skeletilihased, silelihased, luus (osteoblast), vatsakeste müotsüüdid (vastutavad tegevuspotensiaali eest südamerakkudes; nimetatakse ka DHP retseptoriteks), dendriitides
P-tüüpi kaltsiumioon kanal ("Purkinje") /Q-tüüpi kaltsiumioon kanal	Aktiveerub kõrgpingel	Cav2.1 (CACNA1A)	α2δ, β, võimalik ka γ	Purkinje närvirakud väikeajus / väikeaju graanulirakud
N-tüüpi kaltsiumioon kanal ("neuraalne")	Aktiveerub kõrgpingel	Cav2.2 (CACNA1B)	α2δ/β1, β3, β4, võimalik ka γ	Ajus ja piirdenärvisüsteemis
R-tüüpi kaltsiumioon kanal("järelejäänud")	Aktiveerub keskmise pingega	Cav2.3 (CACNA1E)	α2δ, β, võimalik ka γ	Väikeaju graanulirakud, teised närvirakud
T-tüüpi kaltsiumioon kanalid ("mööduv")	Aktiveerub madalpigel	Cav3.1 (CACNA1G) Cav3.2 (CACNA1H) Cav3.3 (CACNA1I)		närvirakud, luu

Ligandiseoselised ioonkanalid

Ligandiseoseline kaltsiumioon kanal. Ligand (nt neurotransmitter) seondub spetsiaalse retseptor saidiga, kutsudes esile konformatsioonilise muutuse kanalistruktuuris. Selle tulemusena kaltsiumioon kanal avaneb, lubades ioonid läbi kanali raku sisse.  Puhkeolekus on kanal suletud. Ligandiseostumise koht ei ole avatud.

Põhiartikkel: calcium channels

Type	Juhtiv üksus	Geen	Asukoht	Funktsioon
IP3 retseptorid	IP3	ITPR1, ITPR2, ITPR3	ER/SR	Vabastab kaltsiumi ER/SR-st vastusena IP3-le, näiteks G-valgu retseptorite (GPCR) kaudu.[3]
Rüanodiini retseptor	Dihüdropüridiin in T-tuubulites ja suurenenud rakusisene kaltsium	RYR1, RYR2, RYR3	ER/SR	Kaltsiumi tulemusena indutseeritud kaltsiumivabanemine müotsüütides[3]
TPC	Nikotiinhappe adeniin dinukleotiidfosfaat (NAADP)	TPCNsosomaalsed membraanid	NAADP-aktiveeritud kaltsiumi transport läbi endosomaalse/lüsosomaalse membraani [4]
store-operated channels[5]	kaudselt läbi kaltsiumi ammendumise ER/SR-s[3]	ORAI1, ORAI2, ORAI3	rakumembraan	Edastab kaltsiumsignaale tsütoplasmasse [6]

Kaltsiumioonkanalite erinevad funktsioonid organismis

Kaltsiumioon kanalite peamine funktsioon rakus on reguleerida kaltsiumi kontsentratsioone rakus ja erinevates rakusisestes osades. Kaltsiumioonide kontsentratsiooni reguleerimine on oluline korraliku raku funktsioneerimise jaoks, kuna kaltsium mängib rolli peaaegu kõigis rakuprotsessides^[2].

Kaltsiumioonide kontsentratsioon raku sees oleneb väga palju asukohast rakus ^[2]. Puhkeolekus hoiavad kaltsiumioon kanalid väga madalat kaltsiumi kontsentratsiooni tsütoplasmas (kontsentratsioon: 10⁻⁷M), mis on umbes 1000 korda väiksem kui rakuväline rakuväline kaltsiumi kontsentratsioon ^[7]. Mittefunktsioneeriv kaltsiumi kontsentratsioon reguleerimine võib põhjustada tõsiseid kahjustusi rakkudele, sh apoptoos ja rakusurm ^[2][7][8].

Sellest tulenevalt peavad kaltsiumioon kanalid tasakaalustama nii kaltsiumi sisenemist- kui ka väljumist rakust. Ioonkanalite funktsioneerimist saavad mõjutada mitmed erinevad stiimulid, sh membraanide depolarisatsioon, singaalmolekulid (nii rakuvälised- kui ka sisesed), keskkonnategurid (temperatuur, jõud). ^[9]

Üheks tähtsamaks kaltsiumioon kanalite tüübiks peetakse pingeseoselist kaltsiumioon kanalit, mis asetseb rakumembraanil ning vastutab kaltsiumioonide kiire transpordi eest tsütoplasmasse. Pingeseoselised ioonkanalid reageerivad vastavalt rakumembraani pingegradiendile ning nad on kriitiliselt vajalikud rakus olevate protsesside algatamiseks, näiteks lihaste kokkutõmbumine ja geeni transkriptsioon. ^[2]

Mitmed teised kaltsiumioonide kanalid transpordivad kaltsiumit rakust välja, et hoida madalat tsütoplasma kontsentratsiooni. Need kanalid koosnevad mitmetest kaltsium kanalite pumpadest ja erinevatest transport valkudest. Nende hulka kuuluvad rakuplasma Ca²⁺ ATPaasi pump (PMCA) ning NCX-d. Madal kaltsiumi tase tsütoplasmas on vajalik selleks, et seda saaks kasutada sekundaarse virgatsainena. ^[7]

Närvirakkudes avanevad kaltsiumioon kanalid neurotransmitteri seostumisel kaltsiumit läbilaskvate rakumembraani retseptoritega, nagu NMDA retseptorid ja AMPA retseptorid. Sensoorsetes rakkudes reageerivad kaltsiumioon kanalid (nt TRP pumbad) keskkonnast tulevale stiimulile. ^[8]

Endoplastmaatiline/sarkoplasmaatiline(edaspidi ER/SR) retiikulum on peamine kaltsiumi hoiustamispaik raku sees. Nii nagu rakumembraanis, on ka ER/SR-i membraanides kaltsiumioon kanalid, mis vahendavad kaltsiumi liikumist tsütoplasma ja ER/SR-i vahel. Üks tähtsamaid kaltsiumioon kanaleid on sarkoplasmaatilise retiikulumi ATPaasi pump (SERCA), mis transpordib kaltsiumit tsütoplasmast SR-i ning aitab kaasa PMCA ja NCX toimele alandada kaltsiumi sisaldust tsütoplasmas.^{[2] [9][10]}

Patofüsioloogia

Kaltsiumioon kanalite uurimise käigus on leitud mitmeid seoseid nende funktsioneerimisprobleemide ning mitmete haiguste vahel. Antud peatükis tuuakse lühidalt välja paar näidet, millised kaltsiumioon kanalite mutatsioonid on seotud osade tuntumate haigustega.

Kroonilise valu korral on Cav3.2 T-tüüpi pingeseoseliseid kaltsiuumioon kanaleid, Cav2.2 kanaleid ning Cav 3.2 kanalid seljaaju sünapsides up-regulated, põhjustades ebaregulaarset närvirakkude erutumist . Need samad kanalid on seotud ka krambihoogudega, kus Cav3.1 ja Cav 3.2 mutatsioonid on seotud spetsiifiliste krambihoogude häiretega, nagu juveniilne müoklooniline epilepsia. Cav1 perekond, eriti Cav1.3 on seotud neuroplastilisusesga, mõjutades dopamiini vabanemist ning tundlikkust psühhostimulantide suhtes. ^[11]

Mutatsioonid ORAI ja STIM geenides, mis on seotud store-operated kaltsiumioon kanalitega, on seotud mitmete tõsiste terviseriskidega, sh immuunpuudulikkus ning erinevad lihaskonna haigused. Adrenergilised retseptorid, mis mõjutavad südame-veresoonkonna tööd ning silelihaste tegevust, on sõltuvuses kaltsiumioonkanalitest oma füsioloogilise töö sooritamiseks. ^[12]

Kaltsiumikanalite regulatsiooni häired seotud veel mitmete terviseprobleemidega, mis rõhutab nende tähtsust organismi toimimisel ning tehes neist tähtsa uurimisvaldkonna.

Kliiniline ravi

Kaltsiumikanali blokaatorid (CCB-d) on laialdaselt kasutusel meditsiinis erinevate seisundite, sealhulgas südame rütmihäirete, hüpertensiooni ja bipolaarse häire raviks. CCB-de kliiniline tähtsus tuleb esile erinevates füsioloogilistes tegevustes, mis on seotud kardiovaskulaarse funktsioneerimisega. ^[13]

CCB-d on suutelised põhjustama selektiivset vasodilatatsiooni südame arterites, vähendades vaskulaarset vastupanu ja suurendades verevoolu. Kaltsiumioon blokaatorid on võimelised parandama stenokardia sümptomeid, vähendades hapnikunõudlust ning on võimelised vähendama südametöökoormust vähendades vatsakeste kokkutõmbe sagedust. Samuti kasutatakse neid ka vererõhu alandamiseks. ^[14][15][16]

Kroonilise valu ravimisel kasutatakse morfiini ja gabapentiinoide, mis mõjutavad GABA ja opioidretseptoreid, mis reguleerivad Cav2.2 kanaleid ^[17].