Mdm2

La proteína Mdm2 (de sus siglas en inglés "murine doble minute 2") es un importante regulador negativo del supresor tumoral p53. Mdm2 se corresponde con el nombre tanto de la proteína como del gen que la codifica. Mdm2 actúa como una ubiquitina ligasa E3 que reconoce el dominio de trans-activación N-terminal (TAD) de la proteína p53, y también como un inhibidor de la activación transcripcional de p53.

Mdm2, transformed 3T3 cell double minute 2, p53 binding protein (mouse)
Estructura tridimensional de la proteína Mdm2.
Estructuras disponibles
PDB	Buscar ortólogos: PDBe, RCSB  Lista de códigos PDB 1RV1 , 1T4E , 1T4F , 1YCR , 1Z1M , 2AXI , 2C6A , 2C6B , 2F1Y , 2FOP , 2GV2 , 2HDP , 2LZG , 2M86 , 2VJE , 2VJF , 3EQS , 3G03 , 3IUX , 3IWY , 3JZK , 3JZR , 3JZS , 3LBK , 3LBL , 3LNJ , 3LNZ , 3TJ2 , 3TPX , 3TU1 , 3V3B , 3VBG , 3VZV , 3W69 , 4DIJ , 4ERE , 4ERF , 4HBM , 4HFZ , 4HG7 , 4JV7 , 4JV9 , 4JVE , 4JVR , 4JWR , 4MDN , 4MDQ
Identificadores
Símbolos	Mdm2 (HGNC: 6973) HDMX; MGC71221; hdm2
Identificadores externos	OMIM: 164785 HomoloGene: 1793 EBI: Mdm2 GeneCards: Gen Mdm2 UniProt: Mdm2
Locus	Cr. 12 q15
Ontología génica Referencias: AmiGO / QuickGO
Patrón de expresión de ARNm
Más información
Ortólogos
Especies	Humano Ratón
Entrez	4193 17246
Ensembl	Véase HS Véase MM
UniProt	Q00987 P23804
RefSeq (ARNm)	NM_001145336 NM_010786
RefSeq (proteína) NCBI	NP_002383 NP_034916
Ubicación (UCSC)	Cr. 12: 69.2 – 69.24 Mb
PubMed (Búsqueda)
v t e
[editar datos en Wikidata]

Descubrimiento y expresión en células tumorales

El gen mdm2 (doble minuto murino) es un oncogén que codifica la proteína Mdm2, y fue originalmente clonado junto con otros dos genes, mdm1 y mdm3, en la línea 3T3-DM de células transformadas de ratón. La sobre-expresión de Mdm2, en cooperación con la proteína oncogénica Ras, promueve la transformación de fibroblastos primarios en roedores, y la expresión del gen mdm2 conduce a la formación de tumores en ratones desnudos. El ortólogo de esta proteína en humanos fue identificado más tarde y bautizado con el nombre de Hdm2. Apoyando el papel de mdm2 como un oncogén, se pudo observar que en diversos tipos de tumores humanos un incremento de los niveles de Mdm2, incluyendo sarcomas de tejido blando y osteosarcomas, así como cáncer de mama. Se ha descubierto un miembro adicional de la familia Mdm2, denominado Mdm4 o MdmX, que actúa como un importante regulador negativo de p53.

Diana de ubiquitinación: p53

La diana clave de Mdm2 es el supresor tumoral p53. Mdm2 se ha identificado como una proteína de interacción con p53, que reprime su actividad transcripcional. Mdm2 lleva a cabo esta represión mediante la unión y bloqueo del dominio de trans-activación N-terminal de p53. El gen mdm2 es un gen de respuesta a p53, es decir, su transcripción puede ser activada por p53. Por ello, cuando p53 está estabilizado, la transcripción de Mdm2 es inducida, con lo que aumentan los niveles de proteína Mdm2 en la célula.

Actividad ligasa E3

Mdm2 también actúa como una ubiquitina ligasa E3, marcando tanto a sí misma como a p53 para ser degradadas por el proteasoma. Varios residuos de lisina en el dominio C-terminal de p53 han sido identificados como sitios de ubiquitinación y se ha demostrado que los niveles de p53 son disminuidos por Mdm2 de un modo dependiente de proteasoma. Mdm2 es capaz de auto-poliubiquitinarse y, acomplejado con p300 (una ubiquitina ligasa cooperante), presenta la capacidad de poliubiquitinar a p53. De este modo, Mdm2 y p53 son los responsables de un bucle de control por feedback negativo que mantiene bajos los niveles de p53 en ausencia de señales estabilizadoras de p53. Este bucle puede ser interferido con quinasas y genes como p14arf cuando las señales de activación de p53, como es el hecho de sufrir daño en el ADN, son numerosas.

Estructura y función

El transcrito complejo del gen mdm2 codifica una proteína de 491 aminoácidos con un peso molecular de 56 kDa. Esta proteína contiene varios dominios estructurales conservados, incluyendo el dominio de interacción con p53 en el extremo N-terminal, cuya estructura ha sido resuelta mediante cristalografía de rayos X. La proteína Mdm2 también contiene un dominio central ácido (residuos 230-300). La fosforilación de residuos dentro de este dominio parece ser importante para la regulación de la función de Mdm2. Además, esta región contiene señales de importe y exporte nuclear que son esenciales para el correcto tráfico núcleo-citoplasma de Mdm2. Otro dominio conservado dentro de Mdm2 es un dominio de dedos de zinc, cuya función es poco conocida aún.

Mdm2 también contiene un dominio RING en el extremo C-terminal (residuos 430-480), que contiene una secuencia Cis3-His2-Cis3 consenso que coordina dos átomos de zinc. Estos residuos son requeridos para la unión de zinc, que es esencial para el correcto plegamiento del dominio RING. Este dominio confiere a Mdm2 la actividad ubiquitina ligasa y es suficiente para la actividad E3 ligasa en el proceso de auto-poliubiquitinación. El dominio RING de Mdm2 es único en cuanto a que incorpora un motivo Walker A o P-loop característico de proteínas que unen nucleótidos, así como una secuencia de localización nucleolar. El dominio RING también une específicamente ARN, aunque la función que pueda poseer aún es desconocida.

Regulación

Existen varios mecanismos conocidos para la regulación de Mdm2. Uno de estos mecanismos es la fosforilación de la proteína Mdm2. Mdm2 es fosforilada en multitud de sitios en las células. A continuación de sufrir daño en el ADN, la fosforilación de Mdm2 conduce a cambios en la función y estabilidad de p53. Además, la fosforilación de ciertos residuos del dominio central ácido de Mdm2 pueden estimular su capacidad de marcar a p53 para que sea degradado. La inducción de la proteína p14arf, el marco de lectura alternativo del locus p16INK4a, es también un mecanismo de regulación negativa de la interacción p53-Mdm2. p14arf interacciona directamente con Mdm2 y da lugar a activación de la respuesta transcripcional de p53. ARF secuestra Mdm2 en el nucleolo, resultando una inhibición de la exportación nuclear y una activación de p53, debido a que el transporte al núcleo es esencial para la correcta degradación de p53.

Entre los inhibidores de la interacción Mdm2-p53 cabe destacar un análogo de la cis-imidazolina, la nutlina.^[1]

Los niveles y estabilida de Mdm2 también son modulados por ubiquitinación. Mdm2 se auto-ubiquitina, lo que permite que sea degradada por el proteasoma. Mdm2 interacciona también con una proteasa específica de ubiquitina, USP7, que puede revertir la ubiquitinación de Mdm2 y así evitar que sea degradada por el proteasoma. Es interesante resaltar que USP7 también protege de la degradación a p53, que es la principal diana de Mdm2. Por ello, Mdm2 y USP7 forman un intrincado circuito para regular finamente la estabilidad y actividad de p53, cuyos niveles son críticos para su función.

Interacciones

Esquema de las rutas de transducción de señales implicadas en el proceso de apoptosis.

La proteína Mdm2 ha demostrado ser capaz de interaccionar con:

• HDAC1^[2]
• RPL26^[3]
• FKBP3^[4]
• CCNG1^[5]
• HTATIP^[6]
• GNL3^[7]
• DAXX^[8]
• PSME3^[9]
• IGF1R^[10]
• RRM2B^[11]
• FOXO4^[12]
• Proteína ribosomal L5^[13][14][7]
• Abl^[15]
• RYBP^[16]
• HIF1A^[17][18]
• PCAF^[19]
• Proteína de unión a TATA^[20][21]
• P73^[22][23]
• CTBP2^[24]
• NUMB^[25][26]
• p53^[27][28]
• p16^{[13][29][30][31][8]}
• Ciclina G^[32]
• PSMD10^[33]
• EP300^[34]
• CTBP1^[24]
• Mdm4^{[35][36][37][38]}
• RPL11^[13][7]
• Proteína de la leucemia promielocítica^{[39][40][41][42]}
• Dihidrofolato reductasa^[43]
• Arrestina beta 2^[44][45][46]
• Arrestina beta 1^[45][46]
• Ubiquitina C^[8][47][48]

Referencias

1. Vassilev LT, Vu BT, Graves B, Carvajal D, Podlaski F, Filipovic Z, Kong N, Kammlott U, Lukacs C, Klein C, Fotouhi N, Liu EA (2004). «In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2». Science 6: 844-848. PMID 14704432. doi:10.1126/science.1092472.
2. Ito, Akihiro; Kawaguchi Yoshiharu, Lai Chun-Hsiang, Kovacs Jeffrey J, Higashimoto Yuichiro, Appella Ettore, Yao Tso-Pang (Nov. de 2002). «MDM2-HDAC1-mediated deacetylation of p53 is required for its degradation». EMBO J. (England) 21 (22): 6236-45. ISSN 0261-4189. PMID 12426395. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
3. Ofir-Rosenfeld, Yaara; Boggs Kristy, Michael Dan, Kastan Michael B, Oren Moshe (Oct. de 2008). «Mdm2 regulates p53 mRNA translation through inhibitory interactions with ribosomal protein L26». Mol. Cell (United States) 32 (2): 180-9. PMID 18951086. doi:10.1016/j.molcel.2008.08.031. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
4. Ochocka, Anna Maria; Kampanis Petros, Nicol Samantha, Allende-Vega Nerea, Cox Miranda, Marcar Lynnette, Milne Diane, Fuller-Pace Frances, Meek David (Feb. de 2009). «FKBP25, a novel regulator of the p53 pathway, induces the degradation of MDM2 and activation of p53». FEBS Lett. (Netherlands) 583 (4): 621-6. PMID 19166840. doi:10.1016/j.febslet.2009.01.009. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
5. Zhao, Lili; Samuels Tina, Winckler Sarah, Korgaonkar Chandrashekhar, Tompkins Van, Horne Mary C, Quelle Dawn E (Jan. de 2003). «Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-p53 and pRb tumor suppressor pathways». Mol. Cancer Res. (United States) 1 (3): 195-206. ISSN 1541-7786. PMID 12556559. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
6. Legube, Gaëlle; Linares Laetitia K, Lemercier Claudie, Scheffner Martin, Khochbin Saadi, Trouche Didier (Apr. de 2002). «Tip60 is targeted to proteasome-mediated degradation by Mdm2 and accumulates after UV irradiation». EMBO J. (England) 21 (7): 1704-12. ISSN 0261-4189. PMID 11927554. doi:10.1093/emboj/21.7.1704. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
7. Dai, Mu-Shui; Sun Xiao-Xin, Lu Hua (Jul. de 2008). «Aberrant expression of nucleostemin activates p53 and induces cell cycle arrest via inhibition of MDM2». Mol. Cell. Biol. (United States) 28 (13): 4365-76. PMID 18426907. doi:10.1128/MCB.01662-07. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
8. Ivanchuk, Stacey M; Mondal Soma, Rutka James T (Jun. de 2008). «p14ARF interacts with DAXX: effects on HDM2 and p53». Cell Cycle (United States) 7 (12): 1836-50. PMID 18583933. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
9. Zhang, Zhuo; Zhang Ruiwen (Mar. de 2008). «Proteasome activator PA28 gamma regulates p53 by enhancing its MDM2-mediated degradation». EMBO J. (England) 27 (6): 852-64. PMID 18309296. doi:10.1038/emboj.2008.25.
10. Sehat, Bita; Andersson Sandra, Girnita Leonard, Larsson Olle (Jul. de 2008). «Identification of c-Cbl as a new ligase for insulin-like growth factor-I receptor with distinct roles from Mdm2 in receptor ubiquitination and endocytosis». Cancer Res. (United States) 68 (14): 5669-77. PMID 18632619. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-6364. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
11. Chang, Lufen; Zhou Bingsen, Hu Shuya, Guo Robin, Liu Xiyong, Jones Stephen N, Yen Yun (Nov. de 2008). «ATM-mediated serine 72 phosphorylation stabilizes ribonucleotide reductase small subunit p53R2 protein against MDM2 to DNA damage». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (United States) 105 (47): 18519-24. PMID 19015526. doi:10.1073/pnas.0803313105. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
12. Brenkman, Arjan B; de Keizer Peter L J, van den Broek Niels J F, Jochemsen A G, Burgering Boudewijn M Th (2008). «Mdm2 induces mono-ubiquitination of FOXO4». PLoS ONE (United States) 3 (7): e2819. PMID 18665269. doi:10.1371/journal.pone.0002819. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
13. Zhang, Yanping; Wolf Gabrielle White, Bhat Krishna, Jin Aiwen, Allio Theresa, Burkhart William A, Xiong Yue (Dec. de 2003). «Ribosomal protein L11 negatively regulates oncoprotein MDM2 and mediates a p53-dependent ribosomal-stress checkpoint pathway». Mol. Cell. Biol. (United States) 23 (23): 8902-12. ISSN 0270-7306. PMID 14612427. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
14. Marechal, V; Elenbaas B, Piette J, Nicolas J C, Levine A J (Nov. de 1994). «The ribosomal L5 protein is associated with mdm-2 and mdm-2-p53 complexes». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 14 (11): 7414-20. ISSN 0270-7306. PMID 7935455. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
15. Goldberg, Zehavit; Vogt Sionov Ronit, Berger Michael, Zwang Yaara, Perets Ruth, Van Etten Richard A, Oren Moshe, Taya Yoichi, Haupt Ygal (Jul. de 2002). «Tyrosine phosphorylation of Mdm2 by c-Abl: implications for p53 regulation». EMBO J. (England) 21 (14): 3715-27. ISSN 0261-4189. PMID 12110584. doi:10.1093/emboj/cdf384. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
16. Chen, Deng; Zhang Jianbing, Li Mao, Rayburn Elizabeth R, Wang Hui, Zhang Ruiwen (Feb. de 2009). «RYBP stabilizes p53 by modulating MDM2». EMBO Rep. (England) 10 (2): 166-72. PMID 19098711. doi:10.1038/embor.2008.231. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
17. Chen, Delin; Li Muyang, Luo Jianyuan, Gu Wei (Apr. de 2003). «Direct interactions between HIF-1 alpha and Mdm2 modulate p53 function». J. Biol. Chem. (United States) 278 (16): 13595-8. ISSN 0021-9258. PMID 12606552. doi:10.1074/jbc.C200694200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
18. Ravi, R; Mookerjee B, Bhujwalla Z M, Sutter C H, Artemov D, Zeng Q, Dillehay L E, Madan A, Semenza G L, Bedi A (Jan. de 2000). «Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor 1alpha». Genes Dev. (UNITED STATES) 14 (1): 34-44. ISSN 0890-9369. PMID 10640274. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
19. Jin, Yetao; Zeng Shelya X, Dai Mu-Shui, Yang Xiang-Jiao, Lu Hua (Aug. de 2002). «MDM2 inhibits PCAF (p300/CREB-binding protein-associated factor)-mediated p53 acetylation». J. Biol. Chem. (United States) 277 (34): 30838-43. ISSN 0021-9258. PMID 12068014. doi:10.1074/jbc.M204078200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
20. Léveillard, T; Wasylyk B (Dec. de 1997). «The MDM2 C-terminal region binds to TAFII250 and is required for MDM2 regulation of the cyclin A promoter». J. Biol. Chem. (UNITED STATES) 272 (49): 30651-61. ISSN 0021-9258. PMID 9388200.
21. Thut, C J; Goodrich J A, Tjian R (Aug. de 1997). «Repression of p53-mediated transcription by MDM2: a dual mechanism». Genes Dev. (UNITED STATES) 11 (15): 1974-86. ISSN 0890-9369. PMID 9271120. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
22. Bálint, E; Bates S, Vousden K H (Jul. de 1999). «Mdm2 binds p73 alpha without targeting degradation». Oncogene (ENGLAND) 18 (27): 3923-9. ISSN 0950-9232. PMID 10435614. doi:10.1038/sj.onc.1202781. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
23. Zeng, X; Chen L, Jost C A, Maya R, Keller D, Wang X, Kaelin W G, Oren M, Chen J, Lu H (mayo. de 1999). «MDM2 suppresses p73 function without promoting p73 degradation». Mol. Cell. Biol. (UNITED STATES) 19 (5): 3257-66. ISSN 0270-7306. PMID 10207051. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
24. Mirnezami, Alexander H; Campbell Sandra J, Darley Matthew, Primrose John N, Johnson Peter W M, Blaydes Jeremy P (Jul. de 2003). «Hdm2 recruits a hypoxia-sensitive corepressor to negatively regulate p53-dependent transcription». Curr. Biol. (England) 13 (14): 1234-9. ISSN 0960-9822. PMID 12867035. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
25. Yogosawa, Satomi; Miyauchi Yasuhiro, Honda Reiko, Tanaka Hirofumi, Yasuda Hideyo (Mar. de 2003). «Mammalian Numb is a target protein of Mdm2, ubiquitin ligase». Biochem. Biophys. Res. Commun. (United States) 302 (4): 869-72. ISSN 0006-291X. PMID 12646252. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
26. Colaluca, Ivan N; Tosoni Daniela, Nuciforo Paolo, Senic-Matuglia Francesca, Galimberti Viviana, Viale Giuseppe, Pece Salvatore, Di Fiore Pier Paolo (Jan. de 2008). «NUMB controls p53 tumour suppressor activity». Nature (England) 451 (7174): 76-80. PMID 18172499. doi:10.1038/nature06412. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
27. Haupt Y, Maya R, Kazaz A, Oren M (mayo de 1997). «Mdm2 promotes the rapid degradation of p53». Nature 387 (6630): 296-9. PMID 9153395. doi:10.1038/387296a0.
28. Honda R, Tanaka H, Yasuda H (diciembre de 1997). «Oncoprotein MDM2 is a ubiquitin ligase E3 for tumor suppressor p53». FEBS Lett. 420 (1): 25-7. PMID 9450543.
29. Zhang Y, Xiong Y, Yarbrough WG (marzo de 1998). «ARF promotes MDM2 degradation and stabilizes p53: ARF-INK4a locus deletion impairs both the Rb and p53 tumor suppression pathways». Cell 92 (6): 725-34. PMID 9529249.
30. Clark, Paula A; Llanos Susana, Peters Gordon (Jul. de 2002). «Multiple interacting domains contribute to p14ARF mediated inhibition of MDM2». Oncogene (England) 21 (29): 4498-507. ISSN 0950-9232. PMID 12085228. doi:10.1038/sj.onc.1205558. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
31. Pomerantz, J; Schreiber-Agus N, Liégeois N J, Silverman A, Alland L, Chin L, Potes J, Chen K, Orlow I, Lee H W, Cordon-Cardo C, DePinho R A (Mar. de 1998). «The Ink4a tumor suppressor gene product, p19Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53». Cell (UNITED STATES) 92 (6): 713-23. ISSN 0092-8674. PMID 9529248. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
32. Okamoto, K; Li H; Jensen MR; Zhang T; Taya Y; Thorgeirsson SS; Prives C. (Apr. de 2002). «Cyclin G recruits PP2A to dephosphorylate Mdm2». Mol Cell (UNITED STATES) 9 (4): 761-71. PMID 11983168.
33. Qiu W, Wu J, Walsh EM, et al. (julio de 2008). «Retinoblastoma protein modulates gankyrin-MDM2 in regulation of p53 stability and chemosensitivity in cancer cells». Oncogene 27 (29): 4034-43. PMID 18332869. doi:10.1038/onc.2008.43.
34. Grossman SR, Perez M, Kung AL, et al. (octubre de 1998). «p300/MDM2 complexes participate in MDM2-mediated p53 degradation». Mol. Cell 2 (4): 405-15. PMID 9809062.
35. Kadakia, Madhavi; Brown Thomas L, McGorry Molly M, Berberich Steven J (Dec. de 2002). «MdmX inhibits Smad transactivation». Oncogene (England) 21 (57): 8776-85. ISSN 0950-9232. PMID 12483531. doi:10.1038/sj.onc.1205993. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
36. Tanimura, S; Ohtsuka S; Mitsui K; Shirouzu K; Yoshimura A; Ohtsubo M (Mar. de 1999). «MDM2 interacts with MDMX through their RING finger domains». FEBS Lett. (NETHERLANDS) 447 (1): 5-9. ISSN 0014-5793. PMID 10218570.
37. Badciong, James C; Haas Arthur L (Dec. de 2002). «MdmX is a RING finger ubiquitin ligase capable of synergistically enhancing Mdm2 ubiquitination». J. Biol. Chem. (United States) 277 (51): 49668-75. ISSN 0021-9258. PMID 12393902. doi:10.1074/jbc.M208593200.
38. Linke, K; Mace P D, Smith C A, Vaux D L, Silke J, Day C L (mayo. de 2008). «Structure of the MDM2/MDMX RING domain heterodimer reveals dimerization is required for their ubiquitylation in trans». Cell Death Differ. (England) 15 (5): 841-8. ISSN 1350-9047. PMID 18219319. doi:10.1038/sj.cdd.4402309. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
39. Bernardi, Rosa; Scaglioni Pier Paolo, Bergmann Stephan, Horn Henning F, Vousden Karen H, Pandolfi Pier Paolo (Jul. de 2004). «PML regulates p53 stability by sequestering Mdm2 to the nucleolus». Nat. Cell Biol. (England) 6 (7): 665-72. ISSN 1465-7392. PMID 15195100. doi:10.1038/ncb1147. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
40. Zhu, Hongyan; Wu Liqing, Maki Carl G (Dec. de 2003). «MDM2 and promyelocytic leukemia antagonize each other through their direct interaction with p53». J. Biol. Chem. (United States) 278 (49): 49286-92. ISSN 0021-9258. PMID 14507915. doi:10.1074/jbc.M308302200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
41. Kurki S, Latonen L, Laiho M (octubre de 2003). «Cellular stress and DNA damage invoke temporally distinct Mdm2, p53 and PML complexes and damage-specific nuclear relocalization». J. Cell. Sci. 116 (Pt 19): 3917-25. PMID 12915590. doi:10.1242/jcs.00714.
42. Wei, Xiaolong; Yu Zhong Kang, Ramalingam Arivudainambi, Grossman Steven R, Yu Jiang H, Bloch Donald B, Maki Carl G (Aug. de 2003). «Physical and functional interactions between PML and MDM2». J. Biol. Chem. (United States) 278 (31): 29288-97. ISSN 0021-9258. PMID 12759344. doi:10.1074/jbc.M212215200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
43. Maguire, Maria; Nield Paul C, Devling Timothy, Jenkins Rosalind E, Park B Kevin, Polański Radoslaw, Vlatković Nikolina, Boyd Mark T (mayo. de 2008). «MDM2 regulates dihydrofolate reductase activity through monoubiquitination». Cancer Res. (United States) 68 (9): 3232-42. PMID 18451149. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-5271. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
44. Wang, Ping; Gao Hua, Ni Yanxiang, Wang Beibei, Wu Yalan, Ji Lili, Qin Linhua, Ma Lan, Pei Gang (Feb. de 2003). «Beta-arrestin 2 functions as a G-protein-coupled receptor-activated regulator of oncoprotein Mdm2». J. Biol. Chem. (United States) 278 (8): 6363-70. ISSN 0021-9258. PMID 12488444. doi:10.1074/jbc.M210350200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
45. Wang, Ping; Wu Yalan, Ge Xin, Ma Lan, Pei Gang (Mar. de 2003). «Subcellular localization of beta-arrestins is determined by their intact N domain and the nuclear export signal at the C terminus». J. Biol. Chem. (United States) 278 (13): 11648-53. ISSN 0021-9258. PMID 12538596. doi:10.1074/jbc.M208109200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
46. Shenoy, Sudha K; Xiao Kunhong, Venkataramanan Vidya, Snyder Peter M, Freedman Neil J, Weissman Allan M (Aug. de 2008). «Nedd4 mediates agonist-dependent ubiquitination, lysosomal targeting, and degradation of the beta2-adrenergic receptor». J. Biol. Chem. (United States) 283 (32): 22166-76. ISSN 0021-9258. PMID 18544533. doi:10.1074/jbc.M709668200. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
47. Song, Min Sup; Song Su Jung, Kim So Yeon, Oh Hyun Jung, Lim Dae-Sik (Jul. de 2008). «The tumour suppressor RASSF1A promotes MDM2 self-ubiquitination by disrupting the MDM2-DAXX-HAUSP complex». EMBO J. (England) 27 (13): 1863-74. PMID 18566590. doi:10.1038/emboj.2008.115. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)
48. Yang, Wensheng; Dicker David T, Chen Jiandong, El-Deiry Wafik S (Mar. de 2008). «CARPs enhance p53 turnover by degrading 14-3-3sigma and stabilizing MDM2». Cell Cycle (United States) 7 (5): 670-82. PMID 18382127. La referencia utiliza el parámetro obsoleto |coautores= (ayuda)

Enlaces externos

• NLM
• Nextbio
• Genecards
• Atlas de Genética

• Datos: Q18028978