Belimumabo

Belimumabo (komerca marko Benlysta, ankaŭ LymphoStat-B) estas gena-inĝeniera biologia kuracilo forme de homa monoklona antikorpo, subpremanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj, kaj destinita por trakti lupuson kaj lupusan nefriton. Belimumabo estis kreita speciale por terapio de lupuso kaj lupusa nefrito kaj aprobita por kuracado de plenkreskuloj (2011) kaj infanoj (2019). Tio estis la unua kuracilo por lupuso, aprobita de la Usona Manĝaĵa kaj Droga Administracio ekde pli ol 50 jaroj.

Belimumabo
Struktura formulo
speco de kemiaĵo
kemia kombinaĵo
Ĝeneralaĵoj
Nomo	Belimumabo
Alternativa(j) nomo(j)	LymphoStat-B
Kemia formulo	C6358H9904N1728O2010S44
CAS-numero-kodo	356547-88-1
Komercaj nomoj	Benlysta
Karakterizaĵoj
Molmaso	144121,90
Sekurecaj indikoj
Pridanĝeraj indikoj nekonata GHS etikedigo de kemiaĵoj R: S:
Se eble, uziĝu unuoj de la Sistemo Internacia de Unuoj. Escepte de la notoj alie indikitaj, la datumoj rilatas al materialoj laŭ la ordinaraj normoj pri temperaturo kaj premo (25o kaj premo je 1 atmosfero aŭ 760 mm de Hg).
v • d • r

Mekanismo

Belimumabo estas la unua laŭcela gena-inĝeniera biologia kuracilo, destinita speciale por traktado de lupuso kaj lupusa nefrito. Ĝia celo estas B-limfocitoj, kiuj ludas ĉefan rolon en patogenezo de lupuso. B-ĉeloj partoprenas je produktado de patogenaj aŭtoantikorpoj, citokinoj kaj je prezentado de antigeno. Perdo de memtoleremo dum evoluo de B-ĉeloj lanĉas serion da aŭtoimunaj reagoj. B-ĉeloj ankaŭ ludas ŝlosilan rolon je aktivigo de T-ĉeloj, servante kiel antigenoprezentaj ĉeloj. Ili ankaŭ grave kontribuas al sintezo de por- kaj kontraŭtumoraj citokinoj^{[1][2][3][4][5][6]}. Tamen perdo de toleremo ĉe lupuso dependas de pluraj patogenaj ĉelaj funkcioj kaj ne estas rekte ligita al B-ĉeloj, do terapio kiu celas ilin povas esti senefika por certaj grupoj da pacientoj. Ekzemple dendritaj ĉeloj, transformiĝantaj de tolerogenaj al imunogenaj, apenaŭ estos trafitaj de kontraŭ-B-ĉela terapio^[7].

Terapio de lupuso

Belimumabo estas la sola bone esplorita kontraŭ-B-ĉela kuracilo, aplikata por terapio de lupuso. Ĝi estas homa monoklona antikorpo de la klaso IgG1λ, blokanta aktivigan faktoron de B-ĉeloj (AFBĈ), konatan en la anglalingva literaturo kiel B-cell activating factor, BAFF aŭ B-lymphocyte stimulator, BLyS. AFBĈ, produktata de la mjelaj ĉeloj, estas konsiderata vive grava faktoro de postvivado kaj diferencigado de B-ĉeloj^[8][9][10].

Eksperimentoj pruvis ke forigo de la AFBĈ-geno preventas aperon de la malsano ĉe musoj kiuj havas dispozicion al lupuso kaj ke farmakologia neŭtraligo de AFBĈ ĉe tiaj bestoj plibonigas pason de la malsano^{[11][12][13][14]}. La pacientoj kun lupuso havas pli altan AFBĈ-nivelon ol la sanaj personoj kaj ju pli aktiva estas lupuso, des pli alta estas AFBĈ^[15][16]. Belimumabo kupliĝas al dissolvita AFBĈ, preventante kupladon de AFBĈ kun ĝiaj tri receptoroj de B-ĉeloj: TACI, BCMA kaj BR3^[14][17][18].

Esploroj

BLISS-52 kaj BLISS-76

Efikeco de belimumabo estis testita dum du grandaj duoblaj blindaj hazardigitaj placebo-kontrolataj esploroj en tria fazo: BLISS-52 (n=865) kaj BLISS-76 (n=819)^[19][20]. Por ĉiu esploro estis elektitaj pacientoj kun meze kaj alte aktiva lupuso, escepto estis nur pacientoj kun aktivaj damaĝoj de la centra nerva sistemo aŭ kun lupusa nefrito, ricevantaj krom kutima terapio ankaŭ infuziojn de belimumabo (1 aŭ 10 mg/kg) aŭ placebon je semajnoj 0, 2, 4 kaj poste post ĉiuj 4 semajnoj. Ĉiuj pacientoj estis ricevantaj stabilajn dozojn de glukokortiroidoj, nesteroidaj kontraŭinflamaj kuraciloj, kontraŭmalariaj kuraciloj kaj imunosubpremiloj dum 30 tagoj antaŭ la esploro. Tri grupoj en ambaŭ studoj estis kompareblaj laŭ diurna dozo de glukokortiroidoj, parto de pacientoj ricevantaj diurne po pli ol 7,5 mg da ili, kaj laŭ ofteco de aplikado de (Azathioprine, metotreksato kaj Mycophenolate mofetil^[21].

En esploro BLISS-52 je la 52-a semajno montriĝis ke en grupoj da pacientoj, ricevintaj belimumabon po 1 aŭ 10 mg/kg, estis registrita statistike oble pli bona respondo laŭ SRI-4 (Systemic Lupus Erythematosus response index) ol en la placebo-grupo: 51% (p=0,0189) kaj 58% (p=0,0024) kompare al 44% ĉe la placebo. Krome en la grupo ricevinta po 10 mg/kg da belimumabo estis registritaj grave pli longaj averaĝaj periodoj ĝis la unua akutiĝo kaj steroidoŝpara efiko (p=0,0036 kaj 0,0032 respektive). En esploro BLISS-76 respondo laŭ SRI je la 52-a semajno ankaŭ estis pli alta en la grupo, ricevinta belimumabon po 10 mg/kg ol en la placebo-grupo (43,2% kaj 33,5%; p=0,017)^[21].

Post sukceso de tiuj ĉi esploroj, uzintaj vejnajn infuziojn, oni efektivigis duoblan blindan hazardigitan placebo-kontrolatan esploron en tria fazo BLISS-SC dum kiu estis uzitaj subhaŭtaj injektoj de belimumabo. La pacientoj (n=836) ricevadis kutiman terapion aŭ po 200 mg da belimumabo semajne aŭ placebon. La unua rezulto estis respondo SRI-4 je la 52-a semajno. Estis kontrolataj ankaŭ tempo ĝis la unua akutiĝo kaj malaltigo de la dozoj de glukokortiroidoj. En la grupo ricevinta belimumabon estis atingita pli alta respondo (61,4%) ol en la placebo-grupo (48,4%), p=0,0006^[21].

OBSErve

Efikeco de belimumabo estis konfirmita ankaŭ dum rutina klinika praktiko kadre de vasta internacia esploro OBSErve, ampleksinta pli ol 700 pacientojn, kaj pruvinta efikecon de la kuracilo kaj ĝian steroidoŝparan efikon^{[22][23][24][25]}.

Naciaj esploroj

Modelo de tri antigenligantaj fragmentoj de belimumabo (bruna/oranĝa), ligantaj homotrimeron de B-ĉela aktiviga faktoro (purpura).

Naciaj esploroj en Okcidenta Eŭropo kaj Rusio konfirmis bonan efikecon de belimumabo ĉe pacientoj kun alta aktiveco de lupuso (SLEDAI-2K >10), pozitivaj antikorpoj al duspirala DNA, poliartrito, damaĝoj de haŭto kaj mukozo ĉe manko de gravaj organaj damaĝoj^{[26][27][28][29]}.

Neceso ellabori efikan kaj malgrande toksan terapion por malsanuloj kun lupuso kun damaĝoj de vive gravaj organoj stimulis okazigon de esploro, kadre de kiu oni studis kombinitan aplikadon de rituksimabo kaj belimumabo ĉe malsanuloj kun renaj damaĝoj (CALIBRATE; NCT 02260934)^[30]. Tio estis prospektiva hazardigita malfermita esploro de la dua fazo de indukta terapio de rituksimabo kun posta subtena terapio de belimumabo ĉe pacientoj kun aktiva lupusa nefrito. Ĝin partoprenis 43 pacientoj, dividitaj je du grupoj: 1. Rituksimabo + prednisolono kun transiro post 4 semajnoj al belimumabo po 10 mg/kg; 2. Rituksimabo + prednisolono. Plena respondo estis difinita kiel rilatumo proteino/urina kreatinino (RPUK) <0,5, malrapidiĝo de glomerula filtrado (MGF) ≥120 ml/min aŭ, se MGF <120 ml/min, MGF >80% MGF dum la kontrola periodo (angle screening) kaj dozo de prednisolono malaltiĝis ĝis 10 mg diurne. Je la 48-a semajno parta aŭ plena rena respondo estis ricevita ĉe 11 (52%) el 21 pacientoj en la grupo rituksimabo + belimumabo kompare al 9 (41%) el 22 pacientoj en la grupo kie estis uzata sole rituksimabo (р=0,452). Krome preskribo de belimumabo bremsis restarigon de B-ĉeloj post infuzioj de rituksimabo kaj ĝi ne kaŭzis hipogamoglobulinemion aŭ oftiĝon de gravaj infektoj.

Sekureco de belimumabo estis esplorata dum pluraj studoj. Nedezirindaj efikoj estas la samaj kiel ĉe ĉiuj imunosubpremaj kuraciloj, do temis pri infektoj kaj manko de adekvata efiko^[31][32]. Infektoj, inkluzive de bronkopulmaj (bronkito, pneŭmonito) estas registritaj ĉe 17,8% pacientoj ricevintaj belimumabon kaj ĉe 17% de la ricevintaj placebon^[33]. Malofta sed tre serioza flankefiko estas progresiva plurfokusa leŭkoencefalopatio. Estas registritaj kelkaj kazoj de apero de tiu ĉi malsano dum uzado de belimumabo. Ĉiuj pacientoj estis virinoj, averaĝe 50,1 jarojn aĝaj, 25% el ili mortis^[34][35][36]. Foje aperas ankaŭ depresio, angoro, sinmortigaj pensoj, sed tio okazas sufiĉe malofte — dum la esploro OBSErve belimumabo estis nuligita pro simptomoj de depresio nur ĉe 2 el 401 pacientoj^[22]. Ofte observeblas infuziaj reagoj kaj hipersentemo^[31][32]. Foje oni raportis pri artralgio kaj kapdoloro^[37]. Subhaŭta formo de belimumabo havas preskaŭ identan sekurec-profilon, ĉe ĝia uzado malpli ofte registriĝas seriozaj infektoj kaj depresio^[32][37].

Dum 10 jaroj oni uzis belimumabon nur por kuracado de pacientoj sen renaj damaĝoj, ĉar la pacientoj kun aktiva lupusa nefrito estis ekskluditaj el la esploroj BLISS-52 kaj BLISS-76^[19][20]. Tamen en tiuj ĉi esploroj partoprenis 267 malsanuloj kun relative malgravaj renaj damaĝoj, do kun diurna proteinurio ≤6 g diurne kaj sera kreatinino ≤250 mkmol/litro. Oni ne faris renan biopsion, tamen defaŭlte tiuj ĉi pacientoj estis konsiderataj kiel malsanuloj kun lupusa nefrito. Ĉe plejparto de ili diurna proteinurio estis ≤2 g diurne kio estis akceptita kiel supra limo ĝis kiu oni preskribis belimumabon^[38][39]. Posta analizo montris ke kompare al placebo-grupo procento de remito de nefropatio je la 52-a semajno estis pli alta (70,5% kaj 58,7% respektive) kaj tempo ĝis ĝia atingo estis malpli longa (140 tagoj anstataŭ 167) se oni aldonis belimumabon al kutima imunosubprema terapio. Ĉe la pacientoj, ricevintaj po 10 mg/kg da belimumabo grave malpli ofte okazis akutiĝoj de lupusa nefrito. En la grupo de pacientoj, ricevintaj belimumabon ekde la 12-a semajno, proteinurio malkreskis pli rapide kaj mediano de la procento de ĝia malkresko estis pli alta^[38]. Ĉio ĉi kreis bazon por konsiderado de belimumabo kiel potenciale uzebla por kuracado de lupusa nefrito.

Similajn rezultojn donis plurcentra retrospektiva esploro en Italio, studinta influon de belimumabo sur aktivecon de lupuso, progresadon de organaj damaĝoj kaj oftecon de remitoj. 102 (21,9%) el 466 pacientoj havis signojn de renaj damaĝoj. Dum 48 monatoj da observado kadre de terapio per belimumabo okazis senhalta malkresko de la diurna proteinurio, kiu fine de la esploro estis kvaroble malpli granda (0,32±0,047 gramoj diurne kompare al 1,37±1,09 origine). Ĉe tio maksimuma malkresko estis atingita post 12 monatoj da terapio (0,49±0,51 gramoj diurne), post kio rapideco de la malkresko falis^[40].

Ĉe 137 el 830 pacientoj (16,5%), partoprenintaj la esploron OBSErve, ankaŭ estis diagnozita lupusa nefrito kaj ankaŭ ĉe ili belimumabo asistis malkreskon de proteinurio^[41].

BLYSS-LN

Ĉiuj ĉi esploroj kaj analizo de iliaj rezultoj iĝis bazo por nova esploro BLYSS-LN (Belimumab International Study in Lupus Nephritis), kadre de kiu oni pritaksis efikecon kaj sekurecon de uzado de belimumabo kune kun tradicia imunosubprema terapio (Mycophenolate mofetil aŭ Azathioprine, Cyclophosphamide) ĉe pacienotj kun aktiva lupusa nefrito^[42].

BLISS-LN estis internacia plurcentra hazardigita duobla blinda placebo-kontrolita esploro, kiun partoprenis 107 centroj en 21 landoj. Ĝi inkluzivis 446 plenkreskajn pacientojn kun morfologie konfirmita lupusa nefrito. Ili estis hazarde dividitaj je du egalaj grupoj, el kiuj unu ricevis (aldone al la kutima imunosubprema terapio) po 10 mg/kg da belimumabo dum la alia ricevis placebon. Ili estis ankaŭ grupigitaj depende de reĝimo de indukta terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, kaj depende de raso (nigruloj kreis apartan grupon). Ĉe ĉiuj pacientoj dum la kontrola periodo (angle screening), daŭrinta 60 tagojn ekde starto de la indukta terapio ĝis la hazardigo, aŭ ne pli ol ses monatojn antaŭ la kontrola periodo, estis farita rena biopsio, konfirminta lupusan nefriton laŭe al kriterioj de la Internacia Societo de Nefrologoj / Internacia Societo de Renaj Patologoj. La esploron partoprenis la malsanuloj kun III (loka) kaj IV (difuza) klasoj de lupusa nefrito, foje kombinitaj kun klaso V (membrana) aŭ kun "pura" klaso V. Kiel klinika aktiveco de lupusa nefrito je la kontrola periodo estis konsiderata RPUK ≥1,0. Ekskludendaj estis pacientoj kun anstataŭiga rena terapio forme de sangodializo dum unu jaro, MGF <30 ml/min por normala korpa surfaco (1,73 m²), antaŭa neefikeco de terapio per Mycophenolate mofetil aŭ Cyclophosphamide, indukta terapio per Cyclophosphamide en 3 monatoj antaŭ la esploro, B-ĉela laŭcela terapio (inkluzive per belimumabo) en unu jaro antaŭ la hazardigo^[42].

Aldone al normala terapio la pacientoj ricevadis belimumabon aŭ placebon forme de vejnaj infuzioj en la tagoj 1, 15, 29 kaj poste post ĉiuj 28 tagoj ĝis la 100-a semajno, kun definitiva takso je la 104-a semajno. En ĉiu grupo estis po 223 pacientoj, el kiuj 59 ricevadis Cyclophosphamide kaj 164 — Mycophenolate mofetil. Tradicia indukta terapio, komencita 60 tagojn antaŭ la hazardigo, konsistis el vejnaj infuzioj po 500 mg da Cyclophosphamide post ĉiuj 2 semajnoj (sume 6 infuzioj) aŭ de Mycophenolate mofetil po 3 gramoj diurne. La pacientoj, ricevintaj induktan terapion per Cyclophosphamide, ricevadis ankaŭ subtenan terapion forme de Azathioprine (celita dozo 2 mg/kg, sed ne pli ol 200 mg diurne), por ricevintaj Mycophenolate mofetil la subtena dozo variis de 1 ĝis 3 gramoj diurne. Dum la indukta fazo okazis pulso-terapioj per metilprednisolono (1 ĝis 3 pulsoj po 500–1000 mg ĉiu) kun posta preskribo de prednisolono perbuŝe po 0,5 ĝis 1 mg/kg diurne, sed ne pli ol 60 mg diurne. Ĝis la 24-a semajno dozo de prednisolono estis malaltigenda ĝis ≤10 mg diurne^[42].

Kiel unua fina punkto estis elektita rena respondo de la unua efikeco je la 104-a semajno, difinata kiel RPUK ≤0,7, MGF ne pli ol 20% malpli alta ol la origina aŭ ≥60 ml/min/1,73 m², manko de fiasko de la terapio. La duaj finaj punktoj inkluzivis kompletan renan respondon je la 104-a semajno: RPUK ≤0,5, MGF ne pli ol 10% malpli alta ol la origina aŭ ≥90 ml/min/1,73 m², manko de fiasko de la terapio, rena respondo de la unua efikeco je la 52-a semajno, tempo ĝis la rena evento aŭ morto. Kiel la rena evento estis konsiderata atingo de la fina etapo de la kronika rena malsano, duobligo de la nivelo de sera kreatinino, malboniĝo de la stato de la renoj, kresko de proteinurio kaj/aŭ malboniĝo de la rena funkciado, fiasko de la terapio kaŭzita de progresantaj renaj damaĝoj^[42].

Je la 104-a semajno rena respondo de la unua efikeco estis registrita ĉe 96 (43%) el 223 ricevintaj belimumabon, kompare al 72 (32%) el 223 ricevintaj placebon (р=0,03). Pli granda procento de ricevantoj de belimumabo montris ankaŭ fruan (je la 52-a semajno) renan respondon de la unua efikeco — 47% kompare al 35% (р=0,02). Je la 104-a semajno kompletan renan respondon atingis 67 (30%) el 223 ricevintaj belimumabon kaj nur 44 (20%) el 223 placebo-ricevantoj (р=0,02). Ĝis la fino de la esploro RPUK malkreskis ĝis <0,5 ĉe 67% pacientoj ricevintaj belimumabon kaj nur ĉe 56% de la placebo-ricevintoj. Ŝanco atingi kompletan renan respondon de ricevintaj belimumabon estis je 74% pli alta kompare al ricevintaj belimumabon (ŝanco-rilatumo 1,74; 95% konfidintervalo 1,1–2,7; р=0,02)^[42].

Sendepende de la reĝimo de la tradicia indukta terapio (Mycophenolate mofetil aŭ Azathioprine, Cyclophosphamide) renan respondon de la unua efikeco atingis pli da pacientoj, ricevintaj belimumabon, ol la placebo-ricevintoj. Procento de pacientoj atingintaj kompletan renan respondon estis pli alta ĉe ricevintaj Mycophenolate mofetil kune kun belimumabo kompare al la placebo-ricevintoj. Tamen inter la ricevintoj de Azathioprine kaj Cyclophosphamide procento de la pacientoj, kiuj atingis plenan renan respondon kun belimumabo, estis egala al la procento de la placebo-ricevantoj. En ĉiuj grupoj depende de histologia klaso de lupusa nefrito nombro de pacientoj kun plena rena respondo inter ricevintaj vejnajn infuziojn de belimumabo estis pli alta ol en la placebo-grupo: inter ĉiuj malsanuloj 30% kaj 20% respektive, р=0,02, inter pacientoj kun III kaj IV klasoj de lupusa nefrito 31% kaj 19%, kun III kaj IV klasoj + V klaso — 26% kaj 15%^[42].

Ricevantoj de belimumabo havis je 49% malpli altan riskon de la renaj eventoj aŭ morto dum ĉiuj 104 semajnoj kompare al la placebo-grupo (ŝanco-rilatumo 0,51; 95% konfidintervalo 0,34–0,77; р=0,001). En la grupo de ricevantoj de belimumabo estis registritaj 35 nedezirindaj eventoj, inkluzive 17 malboniĝojn de rena funkciado kaj 16 neefikecojn de la terapio rilate la renajn procezojn dum en la placebo-grupo okazis 63 nedezirindaj eventoj, inkluzive 39 malboniĝojn de rena funkciado kaj 20 neefikecojn de la terapio rilate la renajn procezojn. En la belimumabo-grupo pli ofte malkreskis ĝenerala aktiveco de lupuso, pli bone ŝanĝiĝis serologiaj indicoj, interalie pli grave malkreskis nombro de antikorpoj al duspirala DNA kaj С1q. Ankaŭ malkreskis parto de pacientoj, ricevantaj altajn dozojn de glukokortiroidoj. Fine de la esploro 91% de la ricevintoj de belimumabo havis dozon de prednisolono <7,5 mg diurne dum en la placebo-grupo tiun dozon ricevis nur 66% de la pacientoj^[42].

Do la esploro atestis efikecon kaj sekurecon de belimumabo por terapio de la menciitaj klasoj de lupusa nefrito kaj konfirmis pravecon de la inkludo de belimumabo je novaj rekomendoj de la Eŭropa Alianco de Asocioj de Reŭmatologio / Eŭropa Rena Asocio — Eŭropa Dializa kaj Transplanta Asocio (European Alliance of Associations for Rheumatology / European Renal Association — European Dyalisis and Transplant Association; EULAR/ERA–EDTA), kie belimumabo estas traktata kiel kuracilo aldonebla por malaltigo de la dozo de glukokortiroidoj, kontrolo de eksterrenaj manifestiĝoj de lupuso kaj malaltigo de risko de eksterrenaj akutiĝoj^[43]. Krome ĝi montris ke belimumabo povas servi kiel kompletigo de tradicia imunosubprema terapio de lupusa nefrito en indukta kaj subtena periodoj por atingo kaj subteno de remito, malaltigo de risko de progreso de la malsano kaj por plibonigo de serologiaj indicoj. Post la fino de la ĉefa dujara esploro, oni daŭrigis ĝin kadre de malfermita fazo dum sekvaj 28 semajnoj. Rezulto montris ke parto de la pacientoj kun indicoj de SLEDAI-S2K <4 ĉe ricevintoj de belimumabo konsistigis 53% dum en la placebo-grupo 33%^[42].

Do belimumabo estas rekomendinda kiel aldonaĵo al la tradicia imunosubprema terapio de lupusa nefrito por jenaj pacientoj^[44]:

• kun lupusa nefrito de I kaj II klasoj se la nefriton akompanas eksterrenaj manifestiĝoj de lupuso;
• kun lupusa nefrito de III–IV klasoj, izolitaj aŭ kombine kun klaso V, ĉe nesufiĉa efikeco de indukta kurso daŭrinta 3 monatojn, sendepende de reĝimo de la indukto;
• kun akutiĝo de lupusa nefrito, okazinta interalie malgraŭ adekvata subtena imunosubprema terapio kombine kun hidroksiklorokino, por anstataŭigi hidroksiklorokinon;
• kun lupusa nefrito de III–IV klasoj kaj maltoleremo de hidroksiklorokino aŭ apero de nedezirindaj reagoj al ĝi post longa uzado;
• kun alta risko de akutiĝo de lupusa nefrito: komenco de la malsano en juna aĝo, alta imuna aktiveco (kresko de titroj de antikorpoj al DNA, malalta nivelo de C4), malfacilaĵoj rilate atingon de remito ĉe la unua manifestiĝo de la nefrito.

Vidu ankaŭ

• Lupuso
• Lupusa nefrito
• Rituksimabo

Referencoj

1. Arbuckle, Melissa R.; Micah T McClain, Mark V Rubertone, R Hal Scofield, Gregory J Dennis, Judith A James, John B Harley (2003-10-16). “Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus”, The New England Journal of Medicine (en) 349 (16), p. 1526–1533. doi:10.1056/NEJMoa021933. Alirita 2023-03-21.. 
2. Lipsky, P. E. (2001-09). “Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity”, Nature Immunology (en) 2 (9), p. 764–766. doi:10.1038/ni0901-764. Alirita 2023-03-21.. 
3. Yurasov, Sergey; Hedda Wardemann, Johanna Hammersen, Makoto Tsuiji, Eric Meffre, Virginia Pascual, Michel C Nussenzweig (2005-03-07). “Defective B cell tolerance checkpoints in systemic lupus erythematosus”, Journal of Experimental Medicine (en) 201 (5), p. 703–711. doi:10.1084/jem.20042251. Alirita 2023-03-21.. 
4. Cappione 3rd, Amedeo; Jennifer H Anolik, Aimee Pugh-Bernard, Jennifer Barnard, Paul Dutcher, Gregg Silverman, Iñaki Sanz (2005-11). “Germinal center exclusion of autoreactive B cells is defective in human systemic lupus erythematosus”, The Journal of Clinical Investigation (en) 115 (11), p. 3205–3216. doi:10.1172/JCI24179. Alirita 2023-03-21.. 
5. Mamula, M. J.; S Fatenejad, J Craft (1994-02-01). “B cells process and present lupus autoantigens that initiate autoimmune T cell responses”, The Journal of Immunology (en) 152 (3), p. 1453–1461. Alirita 2023-03-21.. 
6. Renaudineau, Yves; Jacques-Olivier Pers, Boutahar Bendaoud, Christophe Jamin, Pierre Youinou (2004-11). “Dysfunctional B cells in systemic lupus erythematosus”, Autoimmunity Reviews (en) 3 (7-8), p. 516–523. doi:10.1016/j.autrev.2004.07.035. Alirita 2023-03-21.. 
7. Horwitz, David A.; Tarek M. Fahmy, Ciriaco A. Piccirillo, Antonio La Cava (2019-10). “Rebalancing Immune Homeostasis to Treat Autoimmune Diseases”, Trends in Immunology (en) 40 (10), p. 888–908. doi:10.1016/j.it.2019.08.003. Alirita 2023-03-21.. 
8. Nardelli, B.; O Belvedere, V Roschke, P A Moore, H S Olsen, T S Migone, S Sosnovtseva, J A Carrell, P Feng, J G Giri, D M Hilbert (2001-01-01). “Synthesis and release of B-lymphocyte stimulator from myeloid cells”, Blood (en) 97 (1), p. 198–204. doi:10.1182/blood.v97.1.198. Alirita 2023-03-21.. 
9. Schneider, P.; F MacKay, V Steiner, K Hofmann, J L Bodmer, N Holler, C Ambrose, P Lawton, S Bixler, H Acha-Orbea, D Valmori, P Romero, C Werner-Favre, R H Zubler, J L Browning, J Tschopp (1999-06-07). “BAFF, a novel ligand of the tumor necrosis factor family, stimulates B cell growth”, Journal of Experimental Medicine (en) 189 (11), p. 1747–1756. doi:10.1084/jem.189.11.1747. Alirita 2023-03-21.. 
10. Moore, P A; O Belvedere, A Orr, K Pieri, D W LaFleur, P Feng, D Soppet, M Charters, R Gentz, D Parmelee, Y Li, O Galperina, J Giri, V Roschke, B Nardelli, J Carrell, S Sosnovtseva, W Greenfield, S M Ruben, H S Olsen, J Fikes, D M Hilbert (1999-07-09). “BLyS: member of the tumor necrosis factor family and B lymphocyte stimulator”, Science (en) 285 (5425), p. 260–263. doi:10.1126/science.285.5425.260. Alirita 2023-03-21.. 
11. Jacob, Chaim O.; Luminita Pricop, Chaim Putterman, Michael N. Koss, Yi Liu, Maria Kollaros, Sarah A. Bixler, Christine M. Ambrose, Martin L. Scott, William Stohl (2006-08-15). “Paucity of Clinical Disease despite Serological Autoimmunity and Kidney Pathology in Lupus-Prone New Zealand Mixed 2328 Mice Deficient in BAFF”, The Journal of Immunology (en) 177 (4), p. 2671–2680. doi:10.4049/jimmunol.177.4.2671. Alirita 2023-03-21.. 
12. Gross, Jane A.; Janet Johnston, Sherri Mudri, Rachel Enselman, Stacey R. Dillon, Karen Madden, Wenfeng Xu, Julia Parrish-Novak, Don Foster, Cathy Lofton-Day, Margaret Moore, Alisa Littau, Angelika Grossman, Harald Haugen, Kevin Foley, Hal Blumberg, Kim Harrison, Wayne Kindsvogel & Christopher H. Clegg (2000-04-27). “TACI and BCMA are receptors for a TNF homologue implicated in B-cell autoimmune disease”, Nature (en) (404), p. 995–999. doi:10.1038/35010115. Alirita 2023-03-21.. 
13. Kayagaki, Nobuhiko; Minhong Yan, Dhaya Seshasayee, Hua Wang, Wyne Lee, Dorothy M French, Iqbal S Grewal, Andrea G Cochran, Nathaniel C Gordon, JianPing Yin, Melissa A Starovasnik, Vishva M Dixit (2002-10). “BAFF/BLyS receptor 3 binds the B cell survival factor BAFF ligand through a discrete surface loop and promotes processing of NF-kappaB2”, Immunity (en) 17 (4), p. 515–524. doi:10.1016/s1074-7613(02)00425-9. Alirita 2023-03-21.. 
14. Ramanujam, Meera; Xiaobo Wang, Weiqing Huang, Lena Schiffer, Christine Grimaldi, Alla Akkerman, Betty Diamond, Michael P Madaio, Anne Davidson (2004-09-01). “Mechanism of action of transmembrane activator and calcium modulator ligand interactor-Ig in murine systemic lupus erythematosus”, The Journal of Immunology (en) 173 (5). doi:10.4049/jimmunol.173.5.3524. Alirita 2023-03-21.. 
15. Cheema, G. S.; V Roschke, D M Hilbert, W Stohl (2001-06). “Elevated serum B lymphocyte stimulator levels in patients with systemic immune-based rheumatic diseases”, Arthritis & Rheumatology (en) 44 (6), p. 1313–1319. doi:[[doi:10.1002%2F1529-0131%28200106%2944%3A6%3C1313%3A%3AAID-ART223%3E3.0.CO%3B2-S|10.1002/1529-0131(200106)44:6<1313::AID-ART223>3.0.CO;2-S]]. Alirita 2023-03-21.. 
16. Stohl, William; Samy Metyas, Soon-Min Tan, Gurtej S Cheema, Bonifacia Oamar, Dong Xu, Viktor Roschke, Youmei Wu, Kevin P Baker, David M Hilbert (2003-12). “B lymphocyte stimulator overexpression in patients with systemic lupus erythematosus: longitudinal observations”, Arthritis & Rheumatology (en) 48 (12), p. 3475–3486. doi:10.1002/art.11354. Alirita 2023-03-21.. 
17. Tektonidou, Maria G.; Abhijit Dasgupta, Michael M Ward (2016-06). “Risk of End-Stage Renal Disease in Patients With Lupus Nephritis, 1971-2015: A Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis”, Arthritis & Rheumatology (en) 68 (6), p. 1432–1441. doi:10.1002/art.39594. Alirita 2023-03-21.. 
18. Sprangers, Ben; Marianne Monahan, Gerald B Appel (2012-12). “Diagnosis and treatment of lupus nephritis flares--an update”, Nature Reviews Nephrology (en) 8 (12), p. 709–717. doi:10.1038/nrneph.2012.220. Alirita 2023-03-21.. 
19. Furie, Richard; Michelle Petri, Omid Zamani, Ricard Cervera, Daniel J Wallace, Dana Tegzová, Jorge Sanchez-Guerrero, Andreas Schwarting, Joan T Merrill, W Winn Chatham, William Stohl, Ellen M Ginzler, Douglas R Hough, Z John Zhong, William Freimuth, Ronald F van Vollenhoven; BLISS-76 Study Group (2011-12). “A phase III, randomized, placebo-controlled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus”, Arthritis & Rheumatology (en) 63 (12), p. 3918–3930. doi:10.1002/art.30613. Alirita 2023-03-21.. 
20. Navarra, Sandra V.; Renato M Guzmán, Alberto E Gallacher, Stephen Hall, Roger A Levy, Renato E Jimenez, Edmund K-M Li, Mathew Thomas, Ho-Youn Kim, Manuel G León, Coman Tanasescu, Eugeny Nasonov, Joung-Liang Lan, Lilia Pineda, Z John Zhong, William Freimuth, Michelle A Petri; BLISS-52 Study Group (2011-02-26). “Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial”, The Lancet (en) 377 (9767), p. 721–731. doi:10.1016/S0140-6736(10)61354-2. Alirita 2023-03-21.. 
21. Stohl, William; Andreas Schwarting, Masato Okada, Morton Scheinberg, Andrea Doria, Anne E Hammer, Christi Kleoudis, James Groark, Damon Bass, Norma Lynn Fox, David Roth, David Gordon (2017-05). “Efficacy and Safety of Subcutaneous Belimumab in Systemic Lupus Erythematosus: A Fifty-Two-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study”, Arthritis & Rheumatology (en) 69 (5), p. 1016–1027. doi:10.1002/art.40049. Alirita 2023-03-21.. 
22. Collins, C E; M Dall'Era, H Kan, C Macahilig, C Molta, V Koscielny, D J Chang (2016-01-11). “Response to belimumab among patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results from the OBSErve study in the USA”, Lupus Science & Medicine (en) 3 (1), p. e000118. doi:10.1136/lupus-2015-000118. Alirita 2021-03-21.. 
23. Cortés, J; J L Andreu, J Calvo, A M García-Aparicio, C G Coronell, S Díaz-Cerezo (2014-11). “Evaluation of Use of Belimumab In Clinical Practice Settings (Observe Study) In Spain: Health Resource Utilization and Labour Absenteeism”, ValueHealth (en) 17 (7), p. A534. doi:10.1016/j.jval.2014.08.1703. Alirita 2021-03-21.. 
24. Schwarting, Andreas; Johann O Schroeder, Tobias Alexander, Marc Schmalzing, Christoph Fiehn, Christof Specker, Alessandra Perna, Constanze Cholmakow-Bodechtel, Volker B Koscielny, Heike Carnarius (2016-12). “First Real-World Insights into Belimumab Use and Outcomes in Routine Clinical Care of Systemic Lupus Erythematosus in Germany: Results from the OBSErve Germany Study”, Rheumatology and Therapy (en) 3 (2), p. 271–290. doi:10.1007/s40744-016-0047-x. Alirita 2023-03-21.. 
25. Touma, Zahi; Amyn Sayani, Christian A Pineau, Isabelle Fortin, Mark Matsos, George A Ecker, Andrew Chow, Sandra Iczkovitz (2017-06). “Belimumab use, clinical outcomes and glucocorticoid reduction in patients with systemic lupus erythematosus receiving belimumab in clinical practice settings: results from the OBSErve Canada Study”, Rheumatology International (en) 37 (6), p. 865–873. doi:10.1007/s00296-017-3682-9. Alirita 2023-03-21.. 
26. van Vollenhoven, Ronald F; Michelle A Petri, Ricard Cervera, David A Roth, Beulah N Ji, Christi S Kleoudis, Z John Zhong, William Freimuth (2012-08). “Belimumab in the treatment of systemic lupus erythematosus: high disease activity predictors of response”, Annals of Rheumatic Diseases (en) 71 (8), p. 1343–1349. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200937. Alirita 2023-03-21.. 
27. Furie, Richard A.; Michelle A Petri, Daniel J Wallace, Ellen M Ginzler, Joan T Merrill, William Stohl, W Winn Chatham, Vibeke Strand, Arthur Weinstein, Marc R Chevrier, Z John Zhong, William W Freimuth (2009-09-15). “Novel evidence-based systemic lupus erythematosus responder index”, Arthritis & Rheumatology (en) 61 (9), p. 1143–1151. doi:10.1002/art.24698. Alirita 2023-03-21.. 
28. Асеева, Е. А.; С. К. Соловьев, А. А. Меснянкина, Т. М. Решетняк, Н. Е. Лопатина, С. И. Глухова, Е. Л. Насонов (2016). “Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты ®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике”, Научно-практическая ревматология (ru) 54 (1), p. 31–37. doi:10.14412/1995-4484-2016-31-37. Alirita 2023-03-21.. 
29. Iaccarino, Luca; Laura Andreoli, Elena Bartoloni Bocci, Alessandra Bortoluzzi, Fulvia Ceccarelli, Fabrizio Conti, Rossella De Angelis, Ginevra De Marchi, Salvatore De Vita, Andrea Di Matteo, Giacomo Emmi, Lorenzo Emmi, Mariele Gatto, Roberto Gerli, Maria Gerosa, Marcello Govoni, Maddalena Larosa, Pier Luigi Meroni, Marta Mosca, Giulia Pazzola, Rossella Reggia, Francesca Saccon, Carlo Salvarani, Chiara Tani, Margherita Zen, Anna Chiara Frigo, Angela Tincani, Andrea Doria (2018-01). “Clinical predictors of response and discontinuation of belimumab in patients with systemic lupus erythematosus in real life setting. Results of a large, multicentric, nationwide study”, The Journal of Autoimmunity (en) (86), p. 1–8. doi:10.1016/j.jaut.2017.09.004. Alirita 2023-03-21.. 
30. Atisha-Fregoso, Yemil; Susan Malkiel, Kristina M Harris, Margie Byron, Linna Ding, Sai Kanaparthi, William T Barry, Wendy Gao, Kristin Ryker, Patti Tosta, Anca D Askanase, Susan A Boackle, W Winn Chatham, Diane L Kamen, David R Karp, Kyriakos A Kirou, S Sam Lim, Bradley Marder, Maureen McMahon, Samir V Parikh, William F Pendergraft 3rd, Amber S Podoll, Amit Saxena, David Wofsy, Betty Diamond, Dawn E Smilek, Cynthia Aranow, Maria Dall'Era (2021-01). “Phase II Randomized Trial of Rituximab Plus Cyclophosphamide Followed by Belimumab for the Treatment of Lupus Nephritis”, Arthritis & Rheumatology (en) 73 (1). doi:10.1002/art.41466. Alirita 2023-03-22.. 
31. Merrill, Joan T.; Ellen M Ginzler, Daniel J Wallace, James D McKay, Jeffrey R Lisse, Cynthia Aranow, Frank R Wellborne, Michael Burnette, John Condemi, Z John Zhong, Lilia Pineda, Jerry Klein, William W Freimuth; LBSL02/99 Study Group (2012-10). “Long-term safety profile of belimumab plus standard therapy in patients with systemic lupus erythematosus”, Arthritis & Rheumatology (en) 64 (10), p. 3364–3373. doi:10.1002/art.34564. Alirita 2023-03-22.. 
32. Doria, A.; D Bass, A Schwarting, A Hammer, D Gordon, M Scheinberg, N L Fox, J Groark, W Stohl, C Kleoudis, D Roth (2018-08). “A 6-month open-label extension study of the safety and efficacy of subcutaneous belimumab in patients with systemic lupus erythematosus”, Lupus (en) 27 (9), p. 1489–1498. doi:10.1177/0961203318777634. Alirita 2023-03-22.. 
33. Cartella, Stefania; Zanola Alessandra, Frassi Micol, Pea Lara, Reggia Rossella, Andreoli L, Tincani Angela and Franceschini F (2014-10). “Belimumab in Experience Life-Real: Erythematosus Lupus Patients”, The Israel Medical Association Journal (en) 16, p. 651–653. Alirita 2023-03-22.. 
34. Fredericks, C A; K A Kvam, J Bear, G S Crabtree, S A Josephson (2014-06). “A case of progressive multifocal leukoencephalopathy in a lupus patient treated with belimumab”, Lupus (en) 23 (7), p. 711–713. doi:10.1177/0961203314524292. Alirita 2023-03-22.. 
35. Leblanc-Trudeau, Charlotte; Ariel Masetto, Christian Bocti (2015-03). “Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with belimumab in a patient with systemic lupus erythematosus”, The Journal of Rheumatology (en) 42 (3), p. 551–552. doi:10.3899/jrheum.140577. Alirita 2023-03-22.. 
36. Raisch, Dennis W.; John A Rafi, Cheng Chen, Charles L Bennett (2016-08). “Detection of cases of progressive multifocal leukoencephalopathy associated with new biologicals and targeted cancer therapies from the FDA's adverse event reporting system”, Expert Opinion on Drug Safety (en) 15 (8), p. 1003–1011. doi:10.1080/14740338.2016.1198775. Alirita 2023-03-22.. 
37. Guzman, Marla; Joyce S Hui-Yuen (2020-06-25). “Management of Pediatric Systemic Lupus Erythematosus: Focus on Belimumab”, Drug Design, Development and Therapy (en) (14), p. 2503–2513. doi:10.2147/DDDT.S216193. Alirita 2023-03-22.. 
38. Dooley, MA; Houssiau F, Aranow C, et al. (2012-12-21). “Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE”, Lupus (en) 22 (1). doi:10.1177/096120331246. Alirita 2023-03-22.. 
39. Manzi1, Susan; Jorge Sánchez-Guerrero, Joan T Merrill, Richard Furie, Dafna Gladman, Sandra V Navarra, Ellen M Ginzler, David P D'Cruz, Andrea Doria, Simon Cooper, Z John Zhong, Douglas Hough, William Freimuth, Michelle A Petri (2012-11). “Effects of belimumab, a B lymphocyte stimulator-specific inhibitor, on disease activity across multiple organ domains in patients with systemic lupus erythematosus: combined results from two phase III trials”, Annals of Rheumatic Diseases 71 (11), p. 1833–1838. doi:10.1136/annrheumdis-2011-200831. Alirita 2023-03-22.. 
40. Gatto, Mariele; Francesca Saccon, Margherita Zen, Francesca Regola, Micaela Fredi, Laura Andreoli, Angela Tincani, Maria Letizia Urban, Giacomo Emmi, Fulvia Ceccarelli, Fabrizio Conti, Alessandra Bortoluzzi, Marcello Govoni, Chiara Tani, Marta Mosca, Tania Ubiali, Maria Gerosa, Enrica Bozzolo, Valentina Canti, Paolo Cardinaletti, Armando Gabrielli, Giacomo Tanti, Elisa Gremese, Ginevra De Marchi, Salvatore De Vita, Serena Fasano, Francesco Ciccia, Giulia Pazzola, Carlo Salvarani, Simone Negrini, Francesco Puppo, Andrea Di Matteo, Rossella De Angelis, Giovanni Orsolini, Maurizio Rossini, Paola Faggioli, Antonella Laria, Matteo Piga, Alessandro Mathieu, Salvatore Scarpato, Francesca W Rossi, Amato de Paulis, Enrico Brunetta, Angela Ceribelli, Carlo Selmi, Marcella Prete, Vito Racanelli, Angelo Vacca, Elena Bartoloni, Roberto Gerli, Maddalena Larosa, Luca Iaccarino, Andrea Doria (2020-08). “Early Disease and Low Baseline Damage as Predictors of Response to Belimumab in Patients With Systemic Lupus Erythematosus in a Real-Life Setting”, Arthritis & Rheumatology (en) 72 (8), p. 1314–1324. doi:10.1002/art.41253. Alirita 2023-03-22.. 
41. Collins, Christopher E.; Josefina Cortes-Hernández, Mercedes A. Garcia, Johannes von Kempis, Andreas Schwarting, Zahi Touma, Milena Kurtinecz, Kerry Gairy (2020-12). “Real-World Effectiveness of Belimumab in the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus: Pooled Analysis of Multi-Country Data from the OBSErve Studies”, Rheumatology and Therapy (en) 7 (4), p. 949–965. doi:10.1007/s40744-020-00243-2. Alirita 2023-03-22.. 
42. Furie, Richard; Brad H Rovin, Frédéric Houssiau, Ana Malvar, Y K Onno Teng, Gabriel Contreras, Zahir Amoura, Xueqing Yu, Chi-Chiu Mok, Mittermayer B Santiago, Amit Saxena, Yulia Green, Beulah Ji, Christi Kleoudis, Susan W Burriss, Carly Barnett, David A Roth (2020-09-17). “Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis”, The New England Journal of Medicine (en) 383 (12), p. 1117–1128. doi:10.1056/NEJMoa2001180. Alirita 2023-03-22.. 
43. Fanouriakis, Antonis; Myrto Kostopoulou, Kim Cheema, Hans-Joachim Anders, Martin Aringer, Ingeborg Bajema, John Boletis, Eleni Frangou, Frederic A Houssiau, Jane Hollis, Adexandre Karras, Francesca Marchiori, Stephen D Marks, Gabriella Moroni, Marta Mosca, Ioannis Parodis, Manuel Praga, Matthias Schneider, Josef S Smolen, Vladimir Tesar, Maria Trachana, Ronald F van Vollenhoven, Alexandre E Voskuyl, Y K Onno Teng, Bernadette van Leew, George Bertsias, David Jayne, Dimitrios T Boumpas (2020-06). “2019 Update of the Joint European League Against Rheumatism and European Renal AssociationEuropean Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA–EDTA) recommendations for the management of lupus nephritis”, Annals of Rheumatic Diseases (en) 79 (6), p. 713–723. doi:10.1136/annrheumdis-2020-216924. Alirita 2023-03-22.. 
44. Козловская, Н.Л.; Соловьев С.К., Асеева Е.А. (2021). “Перспективы применения белимумаба при волчаночном нефрите”, Современная ревматология (ru) 15 (4), p. 98. doi:10.14412/1996-7012-2021-4-94-100. Alirita 2023-03-22.. 

• Kategorio Belimumabo en la Vikimedia Komunejo (Multrimedaj datumoj)