Βανκομυκίνη

Η βανκομυκίνη είναι αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων βακτηριακών λοιμώξεων.^[3] Χορηγείται ενδοφλεβίως ως θεραπεία για επιπλεγμένες δερματικές λοιμώξεις, λοιμώξεις του αίματος, ενδοκαρδίτιδα, οστικές και αρθρώσεις και μηνιγγίτιδα που προκαλείται από ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus.^[4] Τα επίπεδα στο αίμα μπορούν να μετρηθούν για να προσδιοριστεί η σωστή δόση.^[5] Η βανκομυκίνη χορηγείται επίσης από το στόμα ως θεραπεία για σοβαρή κολίτιδα Clostridium difficile.^[3] Όταν λαμβάνεται από το στόμα απορροφάται ελάχιστα.^[3]

Βανκομυκίνη

Ονομασία IUPAC
(1S,2R,18R,19R,22S,25R,28R,40S)- 48- {[(2S,3R,4S,5S,6R)- 3- {[(2S,4S,5S,6S)- 4- amino- 5- hydroxy- 4,6- dimethyloxan- 2- yl]oxy}- 4,5- dihydroxy- 6- (hydroxymethyl)oxan- 2- yl]oxy}- 22- (carbamoylmethyl)- 5,15- dichloro- 2,18,32,35,37- pentahydroxy- 19- [(2R)- 4- methyl- 2- (methylamino)pentanamido]- 20,23,26,42,44- pentaoxo- 7,13- dioxa- 21,24,27,41,43- pentaazaoctacyclo[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]pentaconta- 3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49- pentadecaene- 40- carboxylic acid
Κλινικά δεδομένα
Εμπορικές ονομασίες	Vοncon, άλλες[1]
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a604038
Δεδομένα άδειας	ΕΕ EMA: yes ΗΠΑ DailyMed: Vancomycin
Κατηγορία ασφαλείας κύησης	AU: B2 [2] US: B (PO) / N (IV) / N (διάλυμα) [2]
Οδοί χορήγησης	ενδοφλέβια, από το στόμα
Κυκλοφορία
Κυκλοφορία	AU: Μόνο με συνταγή (S4) CA: ℞-only UK: Prescription-only (POM) US: ℞-only
Φαρμακοκινητική
Βιοδιαθεσιμότητα	Αμελητέα (από το στόμα)
Μεταβολισμός	Απεκκρίνεται αμετάβλητη
Βιολογικός χρόνος ημιζωής	4 με 11 ώρες (ενήλικες) 6 με 10 ημέρες (ενηλίκες με νεφρική ανεπάρκεια)
Απέκκριση	Ούρα (ενδοφλεβία), κόπρανα (από το στόμα)
Κωδικοί
Αριθμός CAS	1404-90-6 Y
Κωδικός ATC	A07AA09 J01XA01 S01AA28
PubChem	CID 14969
DrugBank	DB00512 Y
ChemSpider	14253 Y
UNII	6Q205EH1VU Y
KEGG	D00212 Y
ChEBI	CHEBI:28001 Y
ChEMBL	CHEMBL262777 Y
Χημικά στοιχεία
Χημικός τύπος	C66H75Cl2N9O24
Μοριακή μάζα	1.449,27 g·mol−1
SMILES C[C@H]1[C@H]([C@@](C[C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H]([C@@H]([C@H](O[C@H]2Oc3c4cc5cc3Oc6ccc(cc6Cl)[C@H]([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H]5C(=O)N[C@@H]7c8ccc(c(c8)-c9c(cc(cc9O)O)[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](c1ccc(c(c1)Cl)O4)O)NC7=O)C(=O)O)O)CC(=O)N)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)O)CO)O)O)(C)N)O
InChI InChI=1S/C66H75Cl2N9O24/c1-23(2)12-34(71-5)58(88)76-49-51(83)26-7-10-38(32(67)14-26)97-40-16-28-17-41(55(40)101-65-56(54(86)53(85)42(22-78)99-65)100-44-21-66(4,70)57(87)24(3)96-44)98-39-11-8-27(15-33(39)68)52(84)50-63(93)75-48(64(94)95)31-18-29(79)19-37(81)45(31)30-13-25(6-9-36(30)80)46(60(90)77-50)74-61(91)47(28)73-59(89)35(20-43(69)82)72-62(49)92/h6-11,13-19,23-24,34-35,42,44,46-54,56-57,65,71,78-81,83-87H,12,20-22,70H2,1-5H3,(H2,69,82)(H,72,92)(H,73,89)(H,74,91)(H,75,93)(H,76,88)(H,77,90)(H,94,95)/t24-,34+,35-,42+,44-,46+,47+,48-,49+,50-,51+,52+,53+,54-,56+,57+,65-,66-/m0/s1 Y Key:MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N Y
(verify)

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν πόνο στην περιοχή της ένεσης και αλλεργικές αντιδράσεις.^[3] Περιστασιακά, συμβαίνει απώλεια ακοής, χαμηλή αρτηριακή πίεση ή καταστολή του μυελού των οστών. Η ασφάλεια κατά την εγκυμοσύνη δεν είναι σαφής, αλλά δεν έχουν βρεθεί ενδείξεις βλάβης,^[6] και είναι πιθανώς ασφαλές για χρήση κατά τον θηλασμό.^[7] Ανήκει στην κατηγορία των αντιβιοτικών γλυκοπεπτίδιων και δρα αναστέλλοντας την κατασκευή ενός κυτταρικού τοιχώματος.^[3]

Η βανκομυκίνη πωλήθηκε για πρώτη φορά το 1954.^[8] Συμπεριλαμβάνεται στον κατάλογο των βασικών φαρμάκων του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας^[9] Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας χαρακτηρίζει τη βανκομυκίνη ως εξαιρετικά σημαντική για την ιατρική.^[10] Διατίθεται ως γενόσημο φάρμακο.^[5] Η βανκομυκίνη παράγεται από το βακτήριο του εδάφους Amycolatopsis orientalis.^[3]

Ιατρικές χρήσεις

Η βανκομυκίνη ενδείκνυται για τη θεραπεία σοβαρών, απειλητικών για τη ζωή λοιμώξεων από θετικά κατά Gram βακτήρια που δεν ανταποκρίνονται σε άλλα αντιβιοτικά.

Η αυξανόμενη εμφάνιση ανθεκτικών στη βανκομυκίνη εντερόκοκκων έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη κατευθυντήριων γραμμών για τη χρήση των Κέντρων Ελέγχου Ασθενειών και την συμβουλευτική επιτροπή για πρακτικές ελέγχουν ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων Hospital Infection πρακτικές ελέγχου συμβουλευτική επιτροπή. Αυτές οι οδηγίες περιορίζουν τη χρήση της βανκομυκίνης σε αυτές τις ενδείξεις:^[11][12]

• Θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων που προκαλούνται από ευαίσθητους οργανισμούς ανθεκτικούς σε πενικιλλίνες (ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη S. aureus (MRSA) και ανθεκτικός σε πολλαπλά φάρμακα S. epidermidis (MRSE)) ή σε άτομα με σοβαρή αλλεργία στις πενικιλίνες
• Θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας που προκαλείται από το C. difficile. Ειδικότερα, σε περιπτώσεις υποτροπής ή όπου η λοίμωξη δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία με μετρονιδαζόλη (για αυτήν την ένδειξη, η βανκομυκίνη χορηγείται από το στόμα, παρά με την τυπική ενδοφλέβια οδό χορήγησή της)
• Για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από θετικούς κατά Gram μικροοργανισμούς σε ασθενείς με σοβαρές αλλεργίες στα β-λακταμικά αντιβιοτικά.^[12]
• Αντιβακτηριακή προφύλαξη για ενδοκαρδίτιδα μετά από ορισμένες διαδικασίες σε άτομα με υπερευαισθησία στην πενικιλίνη υψηλού κινδύνου
• Χειρουργική προφύλαξη για μείζονες διαδικασίες που περιλαμβάνουν εμφύτευση προσθέσεων σε ιδρύματα με υψηλό ποσοστό MRSA ή MRSE
• Νωρίς στη θεραπεία ως εμπειρικό αντιβιοτικό για πιθανή λοίμωξη από MRSA, ενώ αναμένεται η αναγνώριση μέσω καλλιέργειας του μολυσματικού οργανισμού
• Διακοπή της εξέλιξης της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας και πρόληψη συμπτωμάτων. Η βανκομυκίνη δεν θεραπεύει τον ασθενή και η επιτυχία είναι περιορισμένη
• Θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας με ενδοϋαλώδη ένεση για κάλυψη θετικών κατά gram βακτηρίων.^[13] Χρησιμοποιείται για την πρόληψη της κατάστασης, ωστόσο, δεν συνιστάται λόγω του κινδύνου παρενεργειών.^[14]

Η βανκομυκίνη θεωρείται φάρμακο τελευταίας λύσης για τη θεραπεία της σήψης και των λοιμώξεων του κατώτερου αναπνευστικού συστήματος, του δέρματος και των οστών που προκαλούνται από θετικά κατά Gram βακτήρια. Τα δεδομένα ελάχιστης ανασταλτικής συγκέντρωσης για ευαισθησία για μερικά ιατρικά σημαντικά βακτήρια είναι:

• S. aureus : 0,25 μg / ml έως 4,0 μg / ml
• S. aureus (ανθεκτικό στη μεθικιλλίνη ή MRSA): 1 μg / ml έως 138 μg / ml
• S. epidermidis : <0,12 μg / ml έως 6,25 μg / ml

Παρενέργειες

Τα επίπεδα της βανκομυκίνης στον ορό μπορούν να παρακολουθούνται σε μια προσπάθεια μείωσης των παρενεργειών, αν και έχει αμφισβητηθεί η αξία αυτής της παρακολούθησης.^[15] Τα επίπεδα κορυφής και κοιλάδας παρακολουθούνται συνήθως, και για ερευνητικούς σκοπούς, χρησιμοποιείται επίσης μερικές φορές η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης. Η τοξικότητα παρακολουθείται καλύτερα εξετάζοντας τις ελάχιστες τιμές.^[16]

Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου (>1% των ασθενών) που σχετίζονται με ενδοφλέβια βανκομυκίνη περιλαμβάνουν: τοπικό πόνο, ο οποίος μπορεί να είναι σοβαρός, και θρομβοφλεβίτιδα.

Η βλάβη στα νεφρά και στην ακοή ήταν μια παρενέργεια των πρώιμων ακάθαρτων εκδόσεων της βανκομυκίνης και αυτές ήταν εμφανείς στις κλινικές δοκιμές που πραγματοποιήθηκαν στα μέσα της δεκαετίας του 1950.^[17][18] Αργότερα δοκιμές με καθαρότερες μορφές βανκομυκίνης διαπίστωσαν ότι η νεφροτοξικότητα είναι μια σπάνια ανεπιθύμητη ενέργεια (0,1% έως 1% των ασθενών), αλλά αυτό επιδεινώνεται παρουσία αμινογλυκοσίδων.^[19]

Σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες (<0,1% των ασθενών) περιλαμβάνουν: αναφυλαξία, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο ερυθρού άνδρα, επιμόλυνση, θρομβοπενία, ουδετεροπενία, λευκοπενία, εμβοές, ζάλη και / ή ωτοτοξικότητα και σύνδρομο DRESS.^[20]

Η βανκομυκίνη μπορεί να προκαλέσει αντιδραστικά στα αιμοπετάλια αντισώματα στον ασθενή, οδηγώντας σε σοβαρή θρομβοκυτταροπενία και αιμορραγία με πετέχειες, εκχυμώσεις και πορφύρα.^[21]

Η βανκομυκίνη παραδοσιακά θεωρείται νεφροτοξικό και ωτοτοξικό φάρμακο, βάσει παρατηρήσεων από πρώιμους ερευνητές για αυξημένα επίπεδα ορού σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που είχαν βιώσει ωτοτοξικότητα, και στη συνέχεια μέσω αναφορών περιπτώσεων στην ιατρική βιβλιογραφία. Ωστόσο, καθώς η χρήση της βανκομυκίνης αυξήθηκε με την εξάπλωση του MRSA στις αρχές της δεκαετίας του 1970, τα ποσοστά τοξικότητας που αναφέρθηκαν προηγουμένως αναγνωρίστηκαν ότι δεν παρατηρήθηκαν. Αυτό αποδόθηκε στην απομάκρυνση των ακαθαρσιών που υπήρχαν στην προηγούμενη σύνθεση του φαρμάκου, αν και αυτές οι ακαθαρσίες δεν δοκιμάστηκαν ειδικά για τοξικότητα.^[17]

Δοσολογία

Ενδοφλέβια έναντι στοματικής χορήγησης

Η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως (IV) για συστηματική θεραπεία, καθώς δεν απορροφάται από το έντερο. Είναι ένα μεγάλο υδρόφιλο μόριο που χωρίζει ελάχιστα στον γαστρεντερικό βλεννογόνο. Λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής, συχνά εγχέεται δύο φορές την ημέρα.^[22]

Η μόνη εγκεκριμένη ένδειξη για θεραπεία από του στόματος βανκομυκίνης είναι η θεραπεία της ψευδομεμβρανώδους κολίτιδας, όπου πρέπει να χορηγείται από το στόμα για να φτάσει στο σημείο της μόλυνσης στο παχύ έντερο. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η συγκέντρωση βανκομυκίνης στα κόπρανα είναι περίπου 500 μg / ml^[23] (ευαίσθητα στελέχη του C. difficile έχουν μέση ανασταλτική συγκέντρωση ≤2 μg / ml^[24] )

Η καυστική φύση της βανκομυκίνης καθιστά την ενδοφλέβια θεραπεία με χρήση περιφερικών γραμμών ως επικίνδυνη για ανάπτυξη θρομβοφλεβίτιδας. Στην ιδανική περίπτωση, πρέπει να χρησιμοποιούνται κεντρικές γραμμές ή θύρες έγχυσης.

Σύνδρομο ερυθρού άνδρα

Η βανκομυκίνη συνιστάται να χορηγείται αργά σε αραιό διάλυμα, για τουλάχιστον 60 λεπτά (μέγιστος ρυθμός 10 mg / min για δόσεις > 500 mg)^[11] λόγω της υψηλής συχνότητας εμφάνισης πόνου και θρομβοφλεβίτιδας και για να αποφευχθεί μια αντίδραση έγχυσης γνωστή ως «σύνδρομο ερυθρού ανθρώπου» ή «σύνδρομο ερυθρού λαιμού». Αυτό το σύνδρομο, εμφανίζεται συνήθως εντός 4 έως 10 λεπτών μετά την έναρξη ή αμέσως μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, χαρακτηρίζεται από έξαψη και / ή ερυθηματώδες εξάνθημα που προσβάλλει το πρόσωπο, το λαιμό και τον άνω κορμό. Αυτά τα ευρήματα οφείλονται στην αλληλεπίδραση της βανκομυκίνης με το MRGPRX2, ένα GPCR που μεσολαβεί ώστε να γίνει μία ανεξάρτητη από το IgE αποκοκκιοποίηση των μαστοκυττάρων.^[25] Λιγότερο συχνά, μπορεί να εμφανιστούν υπόταση και αγγειοοίδημα. Τα συμπτώματα μπορεί να αντιμετωπιστούν ή να προληφθούν με αντιισταμινικά, συμπεριλαμβανομένης της διφαινυδραμίνης, και είναι λιγότερο πιθανό να εμφανιστούν με αργή έγχυση.^{[26][27] :120–1}

Θεραπευτική παρακολούθηση φαρμάκων

Η παρακολούθηση των επιπέδων πλάσματος της βανκομυκίνης είναι απαραίτητη λόγω της δι-εκθετικής κατανομής του φαρμάκου, της ενδιάμεσης υδροφιλικότητας και του δυναμικού ωτοτοξικότητας και νεφροτοξικότητας, ειδικά σε πληθυσμούς με κακή νεφρική λειτουργία και / ή αυξημένη τάση για βακτηριακή λοίμωξη. Η δραστηριότητα της βανκομυκίνης εξαρτάται από το χρόνο. Δηλαδή, η αντιμικροβιακή δραστικότητα εξαρτάται από τη διάρκεια που η συγκέντρωση του φαρμάκου στον ορό υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση του οργανισμού στόχου. Έτσι, τα μέγιστα επίπεδα ορού δεν έχουν αποδειχθεί ότι συσχετίζονται με την αποτελεσματικότητα ή την τοξικότητα. Πράγματι, η παρακολούθηση της συγκέντρωσης δεν είναι απαραίτητη στις περισσότερες περιπτώσεις. Οι περιστάσεις στις οποίες δικαιολογείται παρακολούθηση των επιπέδων βανκομυκίνης περιλαμβάνουν: ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με αμινογλυκοσίδη, ασθενείς με (δυνητικά) αλλοιωμένες φαρμακοκινητικές παραμέτρους, ασθενείς σε αιμοκάθαρση, ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε υψηλή δόση ή παρατεταμένη θεραπεία και ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μετρούνται οι ελάχιστες συγκεντρώσεις.^{[11][15][28][29]}

Τα εύρη στόχων για τις συγκεντρώσεις της βανκομυκίνης στον ορό έχουν αλλάξει με την πάροδο των ετών. Οι πρώτοι συγγραφείς πρότειναν τα μέγιστα επίπεδα από 30 έως 40 mg / l και κατώτατα επίπεδα από 5 έως 10 mg / l,^[30] αλλά οι τρέχουσες συστάσεις είναι ότι τα επίπεδα αιχμής δεν χρειάζεται να μετρηθούν και ότι τα επίπεδα κοιλάδας από 10 έως 15 mg / l ή 15 έως 20 mg / l, ανάλογα με τη φύση της λοίμωξης και τις συγκεκριμένες ανάγκες του ασθενούς, μπορεί να είναι κατάλληλα.^[31][32] Η χρήση μετρημένων συγκεντρώσεων βανκομυκίνης για τον υπολογισμό των δόσεων βελτιστοποιεί τη θεραπεία σε ασθενείς με αυξημένη νεφρική κάθαρση.^[33]

Βιοσύνθεση

Η βανκομυκίνη παράγεται από το βακτήριο του εδάφους Amycolatopsis orientalis.^[3]

Σχήμα 1: Υπομονάδες και τομείς της συναρμολόγησης βανκομυκίνης

Η βιοσύνθεση της βανκομυκίνης συμβαίνει κυρίως μέσω τριών μη ριβοσωμικών πρωτεΐνικών συνθετασών (NRPSs) τις VpsA, VpsB και VpsC.^[34] Τα ένζυμα καθορίζουν την αλληλουχία αμινοξέων κατά τη συναρμολόγηση μέσω των 7 μονάδων του. Πριν συναρμολογηθεί η βανκομυκίνη μέσω του NRPS, συντίθενται πρώτα τα μη πρωτεϊνικά αμινοξέα. Η L- τυροσίνη τροποποιείται για να γίνει υπολείμματα β-υδροξυτυροσίνης (β-ΗΤ) και 4-υδροξυφαινυλογλυκίνης (4-Hpg). Ο δακτύλιος 3,5 διυδροξυφαινυλογλυκίνης (3,5-DPG) προέρχεται από οξικό.

Σχήμα 2: Γραμμικό επταπεπτίδιο, με τροποποιημένους αρωματικούς δακτύλιους

Η μη ριβοσωμική σύνθεση πεπτιδίων λαμβάνει χώρα μέσω διακριτών ενοτήτων που μπορούν να φορτώσουν και να επεκτείνουν την πρωτεΐνη κατά ένα αμινοξύ ανά ενότητα μέσω του σχηματισμού αμιδικού δεσμού στις θέσεις επαφής των περιοχών ενεργοποίησης.^[35] Κάθε υπομονάδα συνήθως αποτελείται από έναν τομέα αδενυλίωσης (Α), έναν τομέα πεπτιδυλ πρωτεΐνης φορέα (PCP) και έναν τομέα συμπύκνωσης (C). Στον τομέα Α, το συγκεκριμένο αμινοξύ ενεργοποιείται με μετατροπή σε σύμπλοκο αμινοακυλ αδενυλικού ενζύμου που συνδέεται με τον συμπαράγοντα 4'φωσφοπαντιθεΐνης με θειοεστεροποίηση.^[36][37] Το σύμπλοκο μεταφέρεται στη συνέχεια στην περιοχή PCP με την αποβολή του ΑΜΡ. Ο τομέας PCP χρησιμοποιεί τη συνημμένη προσθετική ομάδα 4'-φωσφοπαντεθειίνης για να φορτώσει την αναπτυσσόμενη πεπτιδική αλυσίδα και τους προδρόμους τους.^[38] Η οργάνωση των υπομονάδων που είναι απαραίτητες για τη βιοσύνθεση της βανκομυκίνης φαίνεται στο σχήμα 1. Στη βιοσύνθεση της βανκομυκίνης, υπάρχουν επιπρόσθετοι τομείς τροποποίησης, όπως ο τομέας επιμερισμού (Ε), ο οποίος ισομερίζει το αμινοξύ από μια στερεοχημεία σε μια άλλη και ένας τομέας θειοεστεράσης (ΤΕ) χρησιμοποιείται ως καταλύτης για κυκλοποίηση και απελευθερώσεις του μόριο μέσω αποκοπής θειοεστεράσης.

Σχήμα 3: Απαιτούνται τροποποιήσεις για να γίνει βιολογικά ενεργή η βανκομυκίνη

Ένα σύνολο ενζύμων NRPS (πεπτιδική συνθάση VpsA, VpsB και VpsC) είναι υπεύθυνα για τη συναρμολόγηση του επταπεπτιδίου. (Σχήμα 2).^[35] Η VpsA κωδικοποιεί τις υπομονώδες 1, 2 και 3. Η VpsB κωδικοποιεί τις ενότητες 4, 5 και 6, και η VpsC για την ενότητα 7. Η αγκλυκόνη βανκομυκίνης περιέχει 4 D-αμινοξέα, αν και τα NRPS περιέχουν μόνο 3 περιοχές επιμερισμού. Η προέλευση της D-Λευκίνης στο υπόλειμμα 1 δεν είναι γνωστή. Οι τρεις συνθέσεις πεπτιδίων εντοπίζονται στην αρχή της περιοχής του βακτηριακού γονιδιώματος που συνδέεται με βιοσύνθεση αντιβιοτικών και κυμαίνεται 27 kb.

Η β-υδροξυτυροσίνη (β-ΗΤ) συντίθεται πριν από την ενσωμάτωση στην ραχοκοκαλιά του επταπεπτιδίου. Η L-τυροσίνη ενεργοποιείται και φορτώνεται στο NRPS VpsD, υδροξυλιώνεται με OxyD και απελευθερώνεται από τη θειοεστεράση Vhp.^[39] Ο χρόνος χλωρίωσης από την αλογονάση VhaA κατά τη διάρκεια της βιοσύνθεσης είναι επί του παρόντος αόριστος, αλλά προτείνεται να συμβεί πριν από την πλήρη συναρμολόγηση του επταπεπτιδίου.^[40]

Μετά τη σύνθεση του γραμμικού επταπεπτιδίου, η βανκομυκίνη πρέπει να υποστεί περαιτέρω μετατροπές, όπως οξείδωση των συνδέσμων και γλυκοζυλίωση από διακριτά ένζυμα ώστε να γίνει βιολογικά ενεργή (σχήμα 3). Για να γίνει από γραμμικό πεπτίδιο διασυνδεδέμενο και γλυκοζυλιώμενο απαιτούνται έξι ένζυμα. Τα ένζυμα OxyA, OxyB, OxyC, και OxyD είναι ένζυμα κυτοχρώματος P450. Το OxyB καταλύει της οξείδωση και τη σύνδεση των καταλοίπων 4 και 6, το OxyA μεταξύ 2 και 4 και το OxyC μεταξύ 5 και 7. Αυτοί οι σύνδεσμοι δημιουργούνται καθώς το επταπεπτίδιο συνδέεται στον τομέα PCP της 7ης υπομονάδας. Αυτά τα κυτοχρώματα επιστρατεύονται από τον τομέα Χ της υπομονάδας, ο οποίος είναι μοναδικός στην βιοσύνθεση αντιβιοτικών γλυκοπεπτιδίων.^[41] Το διασυνδεδεμένο επταπεπτίδιο στη συνέχεια απελευθερώνεται και μεθυλιώνεται στο τελικό κατάλοιπο λευκίνης από την μεθυλτρανφεράση Vmt. Το GtfE στη συνέχεια συνδέει μια D-γλυκόζη στο φαινολικό οξυγόνο του καταλοίπου 4 και έπειτα προστίθεται η βανκοσαμίνη από το GtfD.

Φαρμακολογία και χημεία

Η βανκομυκίνη είναι ένα διακλαδισμένο τρικυκλικό γλυκοσυλιωμένο μηριβοσωμικό πεπτίδιο που παράγεται από το είδος Actinobacteria Amycolatopsis orientalis (παλαιότερα ονομαζόταν Nocardia orientalis ).

Μηχανισμός δράσης

Η βανκομυκίνη δρα αναστέλλοντας τη σωστή σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος σε θετικά κατά Gram βακτήρια. Λόγω του διαφορετικού μηχανισμού με τον οποίο τα Gram-αρνητικά βακτήρια παράγουν τα κυτταρικά τους τοιχώματα και τους διάφορους παράγοντες που σχετίζονται με την είσοδο στην εξωτερική μεμβράνη των Gram-αρνητικών οργανισμών, η βανκομυκίνη δεν είναι ενεργή εναντίον τους (εκτός από ορισμένα μη γονοκοκκικά είδη Neisseria ).

Το μεγάλο υδρόφιλο μόριο είναι ικανό να σχηματίσει αλληλεπιδράσεις δεσμών υδρογόνου με τα τερματικά τμήματα D-αλανυλο-D-αλανίνης των πεπτιδίων ΝΑΜ / ΝΑΟ. Υπό κανονικές συνθήκες, αυτή είναι μια αλληλεπίδραση πέντε σημείων. H δέσμευση της βανκομυκίνης με το D-Ala-D-Ala εμποδίζει τη σύνθεση των κυτταρικών τοιχωμάτων των μακρών πολυμερών του Ν- ακετυλολουραμινικού οξέος (NAM) και της Ν -ακετυλογλυκοζαμίνης (NAG) που σχηματίζουν τους κορμούς της ραχοκοκαλιάς του βακτηριακού κυτταρικού τοιχώματος και αποτρέπει τον σχηματισμό των πολυμερών από τη διασύνδεση μεταξύ τους.^[42]

Αντιβιοτική αντίσταση

Μερικά θετικά κατά Gram βακτήρια είναι εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη: τα είδη Leuconostoc και Pediococcus, αλλά αυτοί οι οργανισμοί σπάνια προκαλούν ασθένειες στον άνθρωπο.^[43] Τα περισσότερα είδη Lactobacillus είναι επίσης εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη, με εξαίρεση τα L. acidophilus και L. delbrueckii, τα οποία είναι ευαίσθητα.^[44] Άλλα gram-θετικά βακτήρια με εγγενή αντίσταση στη βανκομυκίνη περιλαμβάνουν τα Erysipelothrix rhusiopathiae, Weissella confusa και Clostridium unfacuum.^[45][46][47]

Τα περισσότερα Gram-αρνητικά βακτήρια είναι εγγενώς ανθεκτικά στη βανκομυκίνη επειδή οι εξωτερικές τους μεμβράνες είναι αδιαπέραστες από μεγάλα μόρια γλυκοπεπτιδίων^[48] (με εξαίρεση ορισμένα είδη μη γονοκοκκικών Neisseria ).^[49]

Η εξέλιξη της μικροβιακής αντοχής στη βανκομυκίνη είναι ένα αυξανόμενο πρόβλημα, ιδίως σε εγκαταστάσεις υγειονομικής περίθαλψης όπως τα νοσοκομεία. Ενώ υπάρχουν νεότερες εναλλακτικές λύσεις έναντι της βανκομυκίνης, όπως η λινεζολίδη (2000) και η δαπτομυκίνη (2003), η ευρεία χρήση της βανκομυκίνης καθιστά την αντίσταση στο φάρμακο σημαντική ανησυχία, ειδικά για μεμονωμένους ασθενείς εάν οι ανθεκτικές μολύνσεις δεν εντοπιστούν γρήγορα και ο ασθενής συνεχίζει την αναποτελεσματική θεραπεία. Ο ανθεκτικός στη βανκομυκίνη εντεροκόκκος εμφανίστηκε το 1987. Η αντοχή στη βανκομυκίνη εξελίχθηκε σε πιο κοινούς παθογόνους οργανισμούς κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990 και του 2000, συμπεριλαμβανομένων των ενδιάμεσης ευαισθησίας στη βανκομυκίνη S. aureus (VISA) και των ανθεκτικών στη βανκομυκίνη S. aureus (VRSA).^[50][51] Η γεωργική χρήση της αβοπαρκίνης, ενός άλλου παρόμοιου αντιβιοτικού γλυκοπεπτιδίου, μπορεί να συνέβαλε στην ανάπτυξη οργανισμών ανθεκτικών στη βανκομυκίνη.^{[52][53][54][55]}

Παραπομπές

1. «Vancomycin». Drugs.com. 2 Δεκεμβρίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2019.
2. «Vancomycin Use During Pregnancy». Drugs.com. 27 Μαρτίου 2019. Ανακτήθηκε στις 24 Δεκεμβρίου 2019.
3. «Vancocin». The American Society of Health-System Pharmacists. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 6 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 4 Σεπτεμβρίου 2015.
4. «Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children: executive summary». Clinical Infectious Diseases 52 (3): 285–92. February 2011. doi:10.1093/cid/cir034. PMID 21217178.
5. Hamilton, Richart (2015). Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2015 Deluxe Lab-Coat Edition. Jones & Bartlett Learning. σελ. 91. ISBN 9781284057560.
6. «Prescribing medicines in pregnancy database». Australian Government. Σεπτεμβρίου 2015. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 8 Απριλίου 2014.
7. «Vancomycin use while Breastfeeding». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 7 Σεπτεμβρίου 2015. Ανακτήθηκε στις 5 Σεπτεμβρίου 2015.
8. Oxford Handbook of Infectious Diseases and Microbiology. OUP Oxford. 2009. σελ. 56. ISBN 9780191039621.
9. World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
10. Critically important antimicrobials for human medicine (6th revision έκδοση). Geneva: World Health Organization. 2019. ISBN 9789241515528.
11. Australian Medicines Handbook. Adelaide: Australian Medicines Handbook. 2006. ISBN 0-9757919-2-3.
12. «Recommendations for preventing the spread of vancomycin resistance. Recommendations of the Hospital Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC)». MMWR. Recommendations and Reports 44 (RR-12): 1–13. September 1995. PMID 7565541. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2006-09-23. https://web.archive.org/web/20060923012326/http://wonder.cdc.gov/wonder/prevguid/m0039349/m0039349.asp.
13. «Vancomycin and ceftazidime incompatibility upon intravitreal injection». The British Journal of Ophthalmology 84 (1): 117–8. January 2000. doi:10.1136/bjo.84.1.117a. PMID 10691328. PMC 1723217. https://archive.org/details/sim_british-journal-of-ophthalmology_2000-01_84_1/page/117.
14. Office of the Commissioner. «Safety Alerts for Human Medical Products - Intraocular Injections of a Compounded Triamcinolone, Moxifloxacin, and Vancomycin (TMV) Formulation: FDA Statement - Case of Hemorrhagic Occlusive Retinal Vasculitis». www.fda.gov (στα Αγγλικά). Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 3 Οκτωβρίου 2017. Ανακτήθηκε στις 6 Οκτωβρίου 2017.
15. «Serum vancomycin concentrations: reappraisal of their clinical value». Clinical Infectious Diseases 18 (4): 533–43. April 1994. doi:10.1093/clinids/18.4.533. PMID 8038306. https://archive.org/details/sim_clinical-infectious-diseases_1994-04_18_4/page/533.
16. «Relationship between initial vancomycin concentration-time profile and nephrotoxicity among hospitalized patients». Clinical Infectious Diseases 49 (4): 507–14. August 2009. doi:10.1086/600884. PMID 19586413.
17. «Vancomycin: a history». Clinical Infectious Diseases 42 Suppl 1: S5-12. January 2006. doi:10.1086/491709. PMID 16323120.
18. «Vancomycin: a 50-year reassessment». Clinical Infectious Diseases 42 Suppl 1: S3-4. January 2006. doi:10.1086/491708. PMID 16323117.
19. «Retrospective study of the toxicity of preparations of vancomycin from 1974 to 1981». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 23 (1): 138–41. January 1983. doi:10.1128/AAC.23.1.138. PMID 6219616. PMC 184631. https://archive.org/details/sim_antimicrobial-agents-and-chemotherapy_1983-01_23_1/page/138.
20. «The importance of vancomycin in drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome». Allergy and Asthma Proceedings 33 (2): 165–71. 2012-04-01. doi:10.2500/aap.2012.33.3498. PMID 22525393.
21. «Vancomycin-induced immune thrombocytopenia». The New England Journal of Medicine 356 (9): 904–10. March 2007. doi:10.1056/NEJMoa065066. PMID 17329697.
22. «Glycopeptides and glycodepsipeptides in clinical development: a comparative review of their antibacterial spectrum, pharmacokinetics and clinical efficacy». Current Opinion in Investigational Drugs 7 (8): 740–9. August 2006. PMID 16955686.
23. «Effect of vancomycin on intestinal flora of patients who previously received antimicrobial therapy». Clinical Infectious Diseases 25 (3): 729–32. September 1997. doi:10.1086/513755. PMID 9314469. https://archive.org/details/sim_clinical-infectious-diseases_1997-09_25_3/page/729.
24. «Reassessment of Clostridium difficile susceptibility to metronidazole and vancomycin». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 46 (6): 1647–50. June 2002. doi:10.1128/AAC.46.6.1647-1650.2002. PMID 12019070. PMC 127235. https://archive.org/details/sim_antimicrobial-agents-and-chemotherapy_2002-06_46_6/page/1647.
25. «Brief communication: MRGPRX2, atopic dermatitis and red man syndrome». Itch 2 (1): e5. March 2017. doi:10.1097/itx.0000000000000005. PMID 28367504.
26. «Red man syndrome». Critical Care 7 (2): 119–20. April 2003. doi:10.1186/cc1871. PMID 12720556.
27. James, William· Berger, Timothy (2005). Andrews' Diseases of the Skin: Clinical Dermatology (10th έκδοση). Saunders. ISBN 0-7216-2921-0.
28. «Monitoring serum vancomycin levels: climbing the mountain because it is there?». Clinical Infectious Diseases 18 (4): 544–6. April 1994. doi:10.1093/clinids/18.4.544. PMID 8038307. https://archive.org/details/sim_clinical-infectious-diseases_1994-04_18_4/page/544.
29. «Outcome assessment of minimizing vancomycin monitoring and dosing adjustments». Pharmacotherapy 19 (3): 257–66. March 1999. doi:10.1592/phco.19.4.257.30933. PMID 10221365. https://archive.org/details/sim_pharmacotherapy_1999-03_19_3/page/257.
30. «Vancomycin». Mayo Clinic Proceedings 52 (10): 631–4. October 1977. PMID 909314. https://archive.org/details/sim_mayo-clinic-proceedings_1977-10_52_10/page/631.
31. «Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists». American Journal of Health-System Pharmacy 66 (1): 82–98. January 2009. doi:10.2146/ajhp080434. PMID 19106348.
32. «Development and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target concentrations». The Journal of Antimicrobial Chemotherapy 63 (5): 1050–7. May 2009. doi:10.1093/jac/dkp085. PMID 19299472. http://strathprints.strath.ac.uk/13001/.
33. Izumisawa, Tomohiro; Kaneko, Tomoyoshi; Soma, Masakazu; Imai, Masahiko; Wakui, Nobuyuki; Hasegawa, Hideo; Horino, Tetsuya; Takahashi, Noriko (1 December 2019). «Augmented Renal Clearance of Vancomycin in Hematologic Malignancy Patients». Biological and Pharmaceutical Bulletin 42 (12): 2089–2094. doi:10.1248/bpb.b19-00652. PMID 31534058.
34. «How to tailor non-ribosomal peptide products--new clues about the structures and mechanisms of modifying enzymes». Molecular BioSystems 4 (5): 387–93. May 2008. doi:10.1039/b717538h. PMID 18414736.
35. «Sequencing and analysis of genes involved in the biosynthesis of a vancomycin group antibiotic». Chemistry & Biology 5 (3): 155–62. March 1998. doi:10.1016/S1074-5521(98)90060-6. PMID 9545426.
36. «An active serine is involved in covalent substrate amino acid binding at each reaction center of gramicidin S synthetase». The Journal of Biological Chemistry 266 (34): 23135–41. December 1991. PMID 1744112. Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 2024-07-13. https://web.archive.org/web/20240713122158/https://www.jbc.org/article/S0021-9258(18)54473-2/fulltext. Ανακτήθηκε στις 2020-10-15.
37. «The multiple carrier model of nonribosomal peptide biosynthesis at modular multienzymatic templates». The Journal of Biological Chemistry 271 (26): 15428–35. June 1996. doi:10.1074/jbc.271.26.15428. PMID 8663196.
38. «Biomimetic synthesis and optimization of cyclic peptide antibiotics». Nature 418 (6898): 658–61. August 2002. doi:10.1038/nature00907. PMID 12167866. Bibcode: 2002Natur.418..658K.
39. «Biosynthesis of chloro-beta-hydroxytyrosine, a nonproteinogenic amino acid of the peptidic backbone of glycopeptide antibiotics». Journal of Bacteriology 186 (18): 6093–100. September 2004. doi:10.1128/JB.186.18.6093-6100.2004. PMID 15342578.
40. «Bis-chlorination of a hexapeptide-PCP conjugate by the halogenase involved in vancomycin biosynthesis». Organic & Biomolecular Chemistry 12 (30): 5574–7. August 2014. doi:10.1039/C4OB00474D. PMID 24756572. http://xlink.rsc.org/?DOI=C4OB00474D.
41. «X-domain of peptide synthetases recruits oxygenases crucial for glycopeptide biosynthesis». Nature 521 (7550): 105–9. May 2015. doi:10.1038/nature14141. PMID 25686610. Bibcode: 2015Natur.521..105H. http://www.nature.com/articles/nature14141.
42. «Clinical Pharmacology». Αρχειοθετήθηκε από το πρωτότυπο στις 27 Αυγούστου 2021. Ανακτήθηκε στις 15 Οκτωβρίου 2020.
43. «Antimicrobial susceptibility of vancomycin-resistant Leuconostoc, Pediococcus, and Lactobacillus species». Antimicrobial Agents and Chemotherapy 34 (4): 543–9. April 1990. doi:10.1128/AAC.34.4.543. PMID 2344161. PMC 171641. https://archive.org/details/sim_antimicrobial-agents-and-chemotherapy_1990-04_34_4/page/543.
44. «Vancomycin susceptibility as an aid to the identification of lactobacilli». Letters in Applied Microbiology 26 (2): 153–4. February 1998. doi:10.1046/j.1472-765X.1998.00297.x. PMID 9569701.
45. «Erysipelothrix rhusiopathiae endocarditis and presumed osteomyelitis». The Canadian Journal of Infectious Diseases 12 (4): 254–6. July 2001. doi:10.1155/2001/912086. PMID 18159347.
46. «Mechanism of intrinsic resistance to vancomycin in Clostridium innocuum NCIB 10674». Journal of Bacteriology 186 (11): 3415–22. June 2004. doi:10.1128/JB.186.11.3415-3422.2004. PMID 15150227. PMC 415764. https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2004-06_186_11/page/3415.
47. «Weissella confusa: a rare cause of vancomycin-resistant Gram-positive bacteraemia». Journal of Medical Microbiology 60 (Pt 10): 1539–1541. October 2011. doi:10.1099/jmm.0.027169-0. PMID 21596906.
48. «Mechanisms of Resistance to Antimicrobial Agents». Manual of Clinical Microbiology (6th έκδοση). Washington DC: ASM Press. 1995. σελίδες 1319. ISBN 978-1-55581-086-3.
49. «Vancomycin therapy for infective endocarditis». Reviews of Infectious Diseases 3 suppl: S250-8. 1981. doi:10.1093/clinids/3.Supplement_2.S250. PMID 7342289.
50. «Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. Glycopeptide-Intermediate Staphylococcus aureus Working Group». The New England Journal of Medicine 340 (7): 493–501. February 1999. doi:10.1056/NEJM199902183400701. PMID 10021469.
51. «An epidemic, toxin gene-variant strain of Clostridium difficile». The New England Journal of Medicine 353 (23): 2433–41. December 2005. doi:10.1056/NEJMoa051590. PMID 16322603.
52. «Avoparcin and virginiamycin as animal growth promoters: a plea for science in decision-making». Clinical Microbiology and Infection 6 (9): 477–82. September 2000. doi:10.1046/j.1469-0691.2000.00128.x. PMID 11168181. https://archive.org/details/sim_clinical-microbiology-and-infection_2000-09_6_9/page/477.
53. «Avoparcin used as a growth promoter is associated with the occurrence of vancomycin-resistant Enterococcus faecium on Danish poultry and pig farms». Preventive Veterinary Medicine 31 (1–2): 95–112. July 1997. doi:10.1016/S0167-5877(96)01119-1. PMID 9234429.
54. «Vancomycin-resistant enterococci and use of avoparcin in animal feed: is there a link?». The Medical Journal of Australia 171 (3): 144–6. August 1999. doi:10.5694/j.1326-5377.1999.tb123568.x. PMID 10474607.
55. «Effect of banning vancomycin analogue avoparcin on vancomycin-resistant enterococci in chicken farms in Taiwan». Environmental Microbiology 9 (3): 819–23. March 2007. doi:10.1111/j.1462-2920.2006.01189.x. PMID 17298380. http://ir.nhri.org.tw/bitstream/3990099045/1956/1/000244078500024.pdf.