Vilazodon

Vilazodon ist der internationale Freiname für einen antidepressiv wirksamen Arzneistoff. Der Wirkstoff wurde am 21. Januar 2011 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Arzneimittel unter dem Markennamen Viibryd zugelassen.^[4][5][6] Die Substanz ist verschreibungspflichtig, arzneilich verwendet wird das Vilazodonhydrochlorid.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Vilazodon
Andere Namen	5-{4-[4-(5-Cyano-3-indolyl)butyl]-1-piperazinyl}benzofuran-2-carboxamid (IUPAC) EMD 68843 (Entwicklungscode) SB-659746 (Entwicklungscode)
Summenformel	C26H27N5O2
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 163521-12-8 163521-08-2 (Hydrochlorid) PubChem 6918314 ChemSpider 5293518 DrugBank DB06684 Wikidata Q408588
Arzneistoffangaben
ATC-Code	N06AX24
Wirkstoffklasse	Antidepressivum
Wirkmechanismus	Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Partialagonist am 5-HT1A-Rezeptor
Eigenschaften
Molare Masse	441,52 g·mol−1 (freie Base) 477,99 g·mol−1 (Hydrochlorid)
Aggregatzustand	fest[1]
Schmelzpunkt	277–279 °C (Hydrochlorid)[2]
Löslichkeit	löslich in DMSO und Dimethylformamid schwer löslich in Wasser (Hydrochlorid)[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Hydrochlorid Achtung H- und P-Sätze H: 361fd P: 201​‐​202​‐​280​‐​308+313​‐​405​‐​501[2]
Toxikologische Daten	> 5,000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral, Hydrochlorid)[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Wirkungsweise

Vilazodon wirkt auf zweifache Weise. Primär ist es ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und es wirkt außerdem als Partialagonist selektiv auf den 5-HT_1A-Rezeptor.^[7][8] Die Affinität zu den anderen 5-HT-Rezeptoren ist dagegen sehr gering.^[8] Dieses Wirkprinzip ist bisher einzigartig.^[9] Es kombiniert die Wirkmechanismen der bis dahin üblichen Erstlinientherapie (first-line therapy) mit der Zweitlinientherapie (second-line therapy).^[10]

Nebenwirkungen

Vilazodon wird im Allgemeinen gut toleriert. Zu den wesentlichen Nebenwirkungen gehören Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerz.^[9] Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva scheint Vilazodon keine Einflussnahme auf das Körpergewicht und die sexuellen Funktionen der Patienten zu haben (siehe auch: Serotonin-Wiederaufnahmehemmer#Unerwünschte Wirkungen).^[11]

Entwicklungsgeschichte

Vilazodon wurde ursprünglich von der Merck KGaA entwickelt und 1993 patentiert.^[12] Der Markteintritt war für 2005 geplant.^[13] Die ursprüngliche maximale Dosis betrug 20 mg.^[14] Im Februar 2001 vergab Merck eine Lizenz an GlaxoSmithKline. Beide Unternehmen wollten Vilazodon gemeinsam weiterentwickeln und nach der Zulassung vermarkten.^[15][16] Die Substanz durchlief 15 Phase-I- und 5 Phase-II-Studien,^[17] in denen kein gesicherter Nachweis für eine signifikante Wirksamkeit erbracht werden konnte.^[18] Im September 2004 vergab Merck dann die weltweiten Exklusivrechte an das US-amerikanische Biotechnologieunternehmen Genaissance Pharmaceuticals.^[19] Im Juni 2005 wurde Genaissance Pharmaceuticals von Clinical Data, Inc. übernommen.^[20] Von Februar 2006 bis Mai 2007 wurde von Genaissance Pharmaceuticals mit Vilazodon eine Phase-III-Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und möglicher genetischer Marker durchgeführt.^[21]

Die Firma Trovis Pharmaceuticals, LLC (ehemals PGxHealth, LLC), eine 100%ige Tochtergesellschaft von Clinical Data,^[22] führte von März 2008 bis März 2009 eine randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie (Phase III) mit Vilazodone und einer Dosis von 40 mg Wirkstoff durch.^[23] Eine offene Phase-III-Studie lief von Dezember 2007 bis Mai 2009.^[24] In diesen Studien konnte ein Nachweis der Wirksamkeit erbracht werden, was zur Zulassung von Vilazodone durch die FDA führte.

Im April 2011 wurde Clinical Data von Forest Laboratories übernommen.^[25][26]

Pharmakologische Eigenschaften

Vilazodon wird peroral verabreicht und hat eine Plasmahalbwertszeit von 20 bis 24 Stunden. Die Bioverfügbarkeit liegt bei ca. 72 %.^[27]

Synthese

Die Synthese von Vilazodon verläuft über zwei Synthesewege zu zwei Vorstufen, deren Kondensation zur Zielverbindung führt. Der erste Syntheseweg startet vom Indol-5-carbonitril, das zunächst mit 4-Chlorbutyrochlorid umgesetzt wird. Eine Reduktion der Ketofunktion im Zwischenprodukt ergibt die Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril. Im zweiten Syntheseweg wird 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäureethylester zunächst in einer katalytischen Hydrierung zur Aminzwischenstufe reduziert. Der Aufbau der Piperidinstruktur erfolgt durch die Umsetzung mit Bis(2-chlorethyl)-amin. Mit einer Schutzguppeneinführung und -spaltung vor und nach der Umwandlung der Carbonsäureethylesterfunktion mittels Formamid resultiert das 5-(1-Piperazinyl)benzofuron-2-carboxamid.^{[28][29][30][31][32]}

Eine Variante der Synthese wird mit einem mittels Tosylgruppe geschützten Indol-5-carbonitril geführt.^[33] Als alternative Synthese der Vorstufe 3-(4-Chlorbutyl)-1H-indol-5-carbonitril wurde die Umsetzung von 4-Cyanophenylhydrazin mit 6-Chlorhexanal oder 6-Hydroxyhexanal vorgeschlagen.^[34]

Weiterführende Literatur

• M. P. Cruz: Vilazodone HCl (Viibryd): A Serotonin Partial Agonist and Reuptake Inhibitor For the Treatment of Major Depressive Disorder. In: P & T. Band 37, Nummer 1, Januar 2012, S. 28–31, PMID 22346333, PMC 3278186 (freier Volltext).
• A. Khan, A. J. Cutler, D. K. Kajdasz, S. Gallipoli, M. Athanasiou, D. S. Robinson, H. Whalen, C. R. Reed: A randomized, double-blind, placebo-controlled, 8-week study of vilazodone, a serotonergic agent for the treatment of major depressive disorder. In: The Journal of clinical psychiatry Band 72, Nummer 4, April 2011, S. 441–447, doi:10.4088/JCP.10m06596. PMID 21527122.
• L. A. Dawson, J. M. Watson: Vilazodone: a 5-HT1A receptor agonist/serotonin transporter inhibitor for the treatment of affective disorders. In: CNS Neuroscience & Therapeutics Band 15, Nummer 2, 2009, S. 107–117, PMID 19499624. (Review).
• R. Adamec, G. D. Bartoszyk, P. Burton: Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats. In: European Journal of Pharmacology Band 504, Nummer 1–2, November 2004, S. 65–77, doi:10.1016/j.ejphar.2004.09.009. PMID 15507223.
• T. Heinrich, H. Böttcher, R. Gericke, G. D. Bartoszyk, S. Anzali, C. A. Seyfried, H. E. Greiner, C. Van Amsterdam: Synthesis and structure–activity relationship in a class of indolebutylpiperazines as dual 5-HT(1A) receptor agonists and serotonin reuptake inhibitors. In: Journal of Medicinal Chemistry Band 47, Nummer 19, September 2004, S. 4684–4692, doi:10.1021/jm040793q. PMID 15341484.
• D. Treit, A. Degroot, S. Kashluba, G. D. Bartoszyk: Systemic EMD 68843 injections reduce anxiety in the shock-probe, but not the plus-maze test. In: European journal of pharmacology Band 414, Nummer 2–3, März 2001, S. 245–248, PMID 11239925.
• H. Murck, R. M. Frieboes, I. A. Antonijevic, A. Steiger: Distinct temporal pattern of the effects of the combined serotonin-reuptake inhibitor and 5-HT1A agonist EMD 68843 on the sleep EEG in healthy men. In: Psychopharmacology Band 155, Nummer 2, Mai 2001, S. 187–192, PMID 11401008.
• E. A. Rabiner, R. N. Gunn, M. R. Wilkins, P. A. Sargent, E. Mocaer, E. Sedman, P. J. Cowen, P. M. Grasby: Drug action at the 5-HT(1A) receptor in vivo: autoreceptor and postsynaptic receptor occupancy examined with PET and [carbonyl-(11)C]WAY-100635. In: Nuclear medicine and biology Band 27, Nummer 5, Juli 2000, S. 509–513, PMID 10962259.

Weblinks

Commons: Vilazodon – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien