Nikotinischer Acetylcholinrezeptor

Nikotinische Acetylcholinrezeptoren (nAChR), auch kurz Nikotinrezeptoren, sind membranständige Rezeptoren in verschiedenen Nervenzellen und in Muskelfasern, die als Substrat den Neurotransmitter Acetylcholin (ACh) binden, doch auch durch Nikotin und ähnliche nikotinerge Substanzen aktiviert werden können. Diese ionotropen Rezeptoren bestehen aus fünf Untereinheiten, die neben den rezeptiven Bindungsstellen gemeinsam eine die Zellmembran durchspannende Pore bilden und somit einen ligandengesteuerten Ionenkanal darstellen. Hierbei handelt es sich um einen unspezifischen Kationenkanal, der vor allem für monovalente Na⁺ und K⁺ Ionen permeabel ist^[1]. Die muskarinischen Acetylcholinrezeptoren sind dagegen metabotrope membranständige Rezeptoren.

Nikotinischer Acetylcholinrezeptor
Der ACh-n-Rezeptor aus dem Zitterrochen (Torpedo) in Seitenansicht (rechts) und Draufsicht (links) nach PDB 2BG9
Masse/Länge Primärstruktur	2392 = 2*462 + 478 + 517 + 473 Aminosäuren (2α1β1γε)
Sekundär- bis Quartärstruktur	Pentamer ααβδγ oder ααβδε
Transporter-Klassifikation
TCDB	1.A.9.1.1
Bezeichnung	Ligandengesteuerte Ionenkanäle
Vorkommen
Übergeordnetes Taxon	Mehrzellige Tiere

Schematische Darstellung des nicotinischen ACh-Rezeptors.

Gut untersucht sind die nikotinergen Rezeptoren an der neuromuskulären Endplatte, wo Impulse von Nervenzellen auf Muskelfasern synaptisch übertragen werden. Für die Öffnung des Ionenkanals müssen an einen Rezeptor jeweils zwei ACh-Moleküle binden, was bei hohen Transmitterkonzentrationen eher vorkommt als bei niedrigen. Beim Krankheitsbild der Myasthenia gravis werden diese ACh-Rezeptoren durch Autoimmunprozesse zerstört und damit die Übertragung der neuronalen Signale auf den Muskel gestört.

Aufbau

Dieser Rezeptor wird als Prototyp seiner Klasse angesehen. Er ist verwandt mit dem ionotropen Serotonin-(5-HT₃)-Rezeptor, dem GABA_A-Rezeptor und dem Glycin-Rezeptor. Der nicotinerge ACh-Rezeptor ist ein zylindrisches Transmembranprotein bestehend aus 5 Untereinheiten (2x α1-, β1-, γ-, δ-Untereinheit), von denen jede jeweils viermal die Zellmembran durchspannt (im ausgewachsenen Muskel ist γ durch ε ersetzt). DNA-Sequenzierungen haben ergeben, dass die beiden α-Untereinheiten wiederum aus acht Untertypen bestehen: α₁–α₈. Durch das Auftreten verschiedener Untereinheiten, die jeweils einen Rezeptor-Komplex bilden können, entsteht eine Vielzahl von verschiedenen Rezeptor-Isoformen, die sich durch eine unterschiedliche Zusammensetzung der Untereinheiten auszeichnen, unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften besitzen und spezifisch zwischen Organen und innerhalb des ZNS verteilt sind.^[2] So kann man grob zwischen einem Muskeltyp N_M und einem Neuronentyp N_N der N-Cholinozeptoren unterscheiden, je nachdem, ob sich der nikotinische Rezeptor in der Muskulatur oder dem Nervensystem befindet.

Kinetik

Die α-Untereinheiten des Rezeptors besitzen jeweils eine Bindungsstelle für Acetylcholin (zwei Bindungsstellen pro Rezeptor). Wenn diese Bindungsstellen durch den Transmitter besetzt sind, ändert sich durch die Interaktion mit dem gebundenen Molekül die dreidimensionale Struktur und es eröffnet sich eine Kanalpore, durch die Ionen durch die Zellmembran gelangen können. Dieser Mechanismus wurde erst vor kürzerer Zeit aufgedeckt. Natrium und Calcium-Ionen strömen somit in die Zelle ein, Kalium strömt (in wesentlich geringerer Menge) aus der Zelle hinaus. Durch die Ladungsverschiebungen entsteht ein Strom über die Zellmembran, den man entsprechend seiner Richtung (von außen in die Zelle hinein) als Depolarisation der Zelle bezeichnet, da er die vorbestehende polare Ladungsverteilung an der Zellmembran (innen negativ, außen positiv) vermindert und kurzzeitig sogar umkehren kann.

Der ligandenbesetzte Rezeptor kommt in zwei Formen vor: einmal als geschlossener (A₂R) und einmal als offener (A₂R*). Diese beiden Zustände können schnell ineinander übergehen. Parallel dazu geht die geschlossene Form (A₂R) mit zeitlicher Verzögerung in die inaktive Form (A₂I) über (Desensitisierung), die sich unter weiterer Abspaltung von ACh über AI wieder in die geschlossene Form AR umwandelt. Sinkt die Acetylcholin-Konzentration durch die Aktivität der Acetylcholinesterase wieder unter 10 nM, so regeneriert der Rezeptor wieder zur ursprünglichen Form R. Die Zeitkonstante der Desensitisierung (mittlere Zeit zum Schließen des Kanals) beträgt bei einer ACh-Konzentration von 1 mM rund 20–50 ms.

Aufgrund der Brownschen Molekularbewegung diffundieren die ACh-Moleküle nach kurzer Zeit wieder von der Bindungsstelle ab und werden durch das Enzym Acetylcholinesterase zu Cholin und Acetat bzw. Essigsäure abgebaut. Dadurch schließt sich der Rezeptor wieder.

Pharmakologische Beeinflussung

Zahlreiche pflanzliche Alkaloide, tierische Sekrete, Medikamente oder potentielle Giftstoffe entfalten einen wesentlichen Teil ihrer Wirkung, indem sie an diesem nikotinischen ACh-Rezeptor ansetzen.

Beim Muskeltyp N_M des Rezeptors in der Membran von Muskelfasern einer neuromuskulären Synapse beispielsweise blockiert das Tubocurarin der Zubereitung Curare aus Lianenpflanzen (etwa Chondodendron tomentosum) als kompetitiver Antagonist reversibel die Anlagerung von ACh an den Rezeptor, das α-Bungarotoxin im Speichel von Giftnattern wie Kraits (etwa Bungarus multicinctus) irreversibel. Beidenfalls wird so quergestreifte Muskulatur der Aktivation durch neuronale Impulse entzogen. Das Pfeilgift Curare wurde dieser Wirkung wegen auch für medizinische Zwecke genutzt. Zeitgenössische muskelentspannende Pharmaka sind etwa Cisatracurium, Pancuronium, Rocuronium als blockierende, sogenannte nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien (Benzylisochinoline bzw. Steroid-Derivate). Suxamethonium (Succinylcholin) dagegen ist eine agonistische Substanz, es bindet am ACh-Rezeptor, aktiviert ihn und öffnet ligandensteuernd vorübergehend den Ionenkanal, als sogenanntes depolarisiendes Muskelrelaxans. Dieser Arzneistoff bewirkt ebenfalls eine Muskellähmung, jedoch über einen Depolarisationsblock und daher mit vorangehender Muskelzuckung. Die anschließende Desensitisierung des Rezeptors kann ohne zwischenzeitlichen, ligandenfreien Zustand nicht aufgehoben, der belegte Rezeptor also nicht prompt wieder aktivierbar gemacht werden. Für die Wirkungsdauer von Succinylcholin ist vornehmlich dessen Abbau durch eine Pseudocholinesterase entscheidend (nicht wie bei ACh durch die Acetylcholinesterase).

Der Neuronentyp N_N des Rezeptors in der Membran von Nervenzellen kann spezifisch mittels Hexamethonium oder Pentamethonium blockiert werden. Früher wurden diese Arzneimittel als Ganglienblocker benutzt, da sie unter anderem die Erregungsübertragung von prä- auf postganglionäre Neuronen in den Ganglien des peripheren vegetativen Nervensystems unterbrechen; heute ist ein solcher Einsatz wegen der zahlreichen Nebenwirkungen jedoch obsolet. Die Alkaloide Nikotin (etwa in Tabakpflanzen), Coniin (etwa im Schierling) und Cytisin (etwa im Goldregen) aktivieren diesen neuronalen ACh-Rezeptor und sind wegen ihrer in entsprechender Dosierung starken Wirkung auf das vegetative Nervensystem höchst toxisch (Herzstillstand, Atemlähmung).

Medizinische Bedeutung

Beim Krankheitsbild der Myasthenia gravis produziert der Körper Autoantikörper gegen den nicotinergen ACh-Rezeptor vom muskulären Typ und führt daher zu einer Muskelschwäche. Es folgt eine Aufstellung der möglichen Rezeptor-Untereinheiten, der Position ihres Gens im Genom und möglicher Krankheitsbilder bei Mutation desselben.

UE	Typ	UniProt	Genlocus	OMIM	Pathologie
α1	Muskel	P02708	2q24-q32	100690	Myasthenia gravis; Multiples Pterygium-Syndrom, letaler Typ; myasthenisches Syndrom (SCCMS, FCCMS)
α2	Neuron	Q15822	8p21	118502	Nächtliche Frontallappen-Epilepsie (ENFL4)
α3	Neuron	P32297	15q24	118503	Autoimmune Autonome Ganglionopathie;[3] Anfälligkeit für Lungenkrebs (LNCR2); Anfälligkeit für periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAOD2)
α4	Neuron	P43681	20	118504	Nächtliche Frontallappen-Epilepsie (ENFL1)
α5	Neuron	P30532	15q24	118505	Anfälligkeit für Lungenkrebs (LNCR2)
α6	Neuron	Q15825	8p22	606888
α7	Neuron	P36544	15q13.3	118511
β1	Muskel	P11230	17p12-p11	100710	Myasthenisches Syndrom (SCCMS, ACHRDCMS)
β2	Neuron	P17787	1q21.3	118507	Nächtliche Frontallappen-Epilepsie (ENFL3)
β3	Neuron	Q05901	8	118508
β4	Neuron	P30926	15q24	118509
γ		P07510	2q33-34	100730	Escobar-Syndrom; Multiples Pterygium-Syndrom, letaler Typ
δ		Q07001	2q33-qter	100720	Multiples Pterygium-Syndrom, letaler Typ; myasthenisches Syndrom (SCCMS, FCCMS)
ε	ausgew. Muskel	Q04844	17p13.2	100725	Myasthenia gravis; myasthenisches Syndrom (SCCMS, FCCMS, ACHRDCMS)

Siehe auch

• Muskarinischer Acetylcholinrezeptor
• Nikotin
• Tabakabhängigkeit
• Vareniclin

Weblinks

• Orphanet:
  • Eintrag zu Kongenitales myasthenes Syndrom. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)
  • Eintrag zu Multiples Pterygium-Syndrom, letales. In: Orphanet (Datenbank für seltene Krankheiten)

Einzelnachweise

1. V. Itier, D. Bertrand: Neuronal nicotinic receptors: from protein structure to function. In: FEBS letters. Band 504, Nr. 3, 31. August 2001, S. 118–125, doi:10.1016/s0014-5793(01)02702-8, PMID 11532443.
2. Vgl. Shepard, 2004: The synaptic organization of the brain.
3. Elisabeth P. Golden, Steven Vernino: Autoimmune autonomic neuropathies and ganglionopathies: epidemiology, pathophysiology, and therapeutic advances. In: Clinical Autonomic Research. 15. Mai 2019, doi:10.1007/s10286-019-00611-1.