N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid (MSTFA) ist ein Silylierungsreagenz zur Einführung der Trimethylsilylgruppe TMS als Schutzgruppe für H-acide funktionelle Gruppen, insbesondere für Hydroxygruppen. MSTFA bildet bei der Silylierung besonders flüchtige Reaktionsprodukte und eignet sich daher für die Derivatisierung niedermolekularer Verbindungen für gaschromatographische GC- und massenspektrometrische MS-Analysen.^[5]

Strukturformel
Allgemeines
Name	N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid
Andere Namen	2,2,2-Trifluor-N-methyl-N-(trimethylsilyl)acetamid (IUPAC) MSTFA
Summenformel	C6H12F3NOSi
Kurzbeschreibung	klare, farblose Flüssigkeit[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 24589-78-4 EG-Nummer 246-331-6 ECHA-InfoCard 100.042.104 PubChem 32510 ChemSpider 30134 Wikidata Q27158313
Eigenschaften
Molare Masse	199,25 g·mol−1
Aggregatzustand	flüssig
Dichte	1,075 g·cm−3 (25 °C)[1]
Siedepunkt	78–79 °C (130 mmHg)[2] 130–132 °C (760 mmHg)[1]
Dampfdruck	11,7 hPa (27 °C)[1]
Löslichkeit	löslich in Dimethylformamid (DMF) und Tetrahydrofuran (THF)[3]
Brechungsindex	1,4720 (25 °C, 589 nm)[4]
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[1] Achtung H- und P-Sätze H: 226​‐​315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338[1]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C

Vorkommen und Darstellung

Manfred Donike synthetisierte MSTFA erstmals 1969 als Reagenz zur Herstellung von O-, N- und S-Trimethylsilylderivaten.^[2] Dabei reagiert N-Methyltrifluoracetamid (MTFA) und Trimethylchlorsilan in Benzol in Gegenwart von Triethylamin zu MSTFA (Ausbeute 90–95 %).

Synthese von MSTFA mit Triemthylsilylchlorid

Zur Isolierung des Endprodukts muss das entstehende hygroskopische Triethylaminhydrochlorid unter Feuchtigkeitsausschluss abfiltriert und das karzinogene Lösungsmittel Benzol abdestilliert werden.

Industriell wird N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid durch Reaktion von N-Methyltrifluoracetamid und N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) hergestellt.^[6]

Synthese von MSTFA: Patent Shin-Etsu

Die Ausgangsverbindung N-Methyltrifluoracetamid ist einfach aus Trifluoressigsäureanhydrid TFAA^[7] oder Trifluoressigsäureethylester^[8] und Methylamin, N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamid (BSA) aus Acetamid und Trimethylchlorsilan in Gegenwart von Triethylamin zugänglich.^[9][10]

Bei optimierter Prozessführung – Reaktion ohne Lösungsmittel, Temperatur zwischen 40 und 130 °C – kann MSTFA neben dem ebenfalls als Silylierungsmittel brauchbaren Nebenprodukt N-Trimethylsilylacetamid (TMS-Acetamid) in 94%iger Ausbeute erhalten werden.

Eigenschaften

N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist eine klare, farblose und feuchtigkeitsempfindliche Flüssigkeit.^[1]

Anwendungen

Die Umwandlung einer para-ständigen Carboxygruppe in eine Nitrilgruppe verläuft quantitativ durch Dehydratisierung mit einem Kupfersalz und N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid MSTFA in Toluol bei 100 °C.^[11]

4-Fluorbenzonitril durch Dehydratisierung von 4-Fluorbenzamid

MSTFA wird dabei zu N-Methyltrifluoracetamid und Hexamethyldisiloxan hydrolysiert.

Wichtigste Anwendung für N-Methyl-N-(trimethylsilyl)trifluoracetamid ist die Darstellung von Trimethylsilylderivaten von Verbindungen, die Hydroxy-, Carboxy-, primären und sekundären Amino- und Thiolgruppen tragen,^[12] für die GC- und GC/MS-Analytik. Die gebildeten Trimethylsilyl(TMS)-Derivate sind flüchtiger, weniger polar und thermisch stabiler als die Ausgangssubstanzen. Bei der Trimethylsilylierung entsteht aus MSTFA wiederum N-Methyltrifluoracetamid, das wegen seiner hohen Flüchtigkeit im Gaschromatogramm vor den TMS-Derivaten erscheint, wodurch das unerwünschte Überlagern mit Messsubstanzpeaks vermieden wird.

Die Grundlagen dazu wurden von dem später als „Doping-Papst“ bekannt gewordenen Manfred Donike^[13] in mehreren frühen Publikationen gelegt, z. B. zum Nachweis der Katecholamine Adrenalin, Noradrenalin und Dopamin und der als Aufputschmittel verwendeten Phenylalkylamine Amphetamin, Methamphetamin und Ephedrin.^[14][15][16]

Silylierung von Ephedrin

Zur Trimethylsilylierung der weniger reaktiven Indolalkylamine, wie z. B. Tryptamin, Melatonin und Serotonin werden Gemische von MSTFA mit N-Methyltrifluoracetamid MTFA und Imidazol eingesetzt.^[17]

Silylierung von Serotonin

Die Reaktion kann auch durch Zugabe von Trimethylchlorsilan TMCS, Trimethylsilylimidazol (TMS-imidazol) oder des sehr reaktiven Iodtrimethylsilans TMIS beschleunigt werden.

Auch Sexualhormone, wie das zur Empfängnisverhütung eingesetzte Ethinylestradiol^[18] oder anabole Steroide wie Testosteron^[19] können in biologischen Proben nach Derivatisierung mit MSTFA durch GC/MS quantitativ bestimmt werden.

Silylierung von Testosteron

Derivatisierung mit MSTFA und anschließende GC/MS eignet sich auch zur Strukturaufklärung organischer Verbindungen mit aktiven Wasserstoffatomen.^[5]