HMG-CoA-Reduktase

HMG-CoA-Reduktase (HMGCR, Abkürzung für 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) ist ein Enzym (EC 1.1.1.34), das in Eukaryoten das 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A mit dem Cosubstrat NADPH zu Mevalonsäure reduziert. Im Menschen ist die Reaktion für die Cholesterinbiosynthese geschwindigkeitsbestimmend. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt daher zur Senkung des Cholesterinspiegels. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren haben sich die Statine durchgesetzt, die sich von dem Naturstoff Lovastatin ableiten, einer der Mevalonsäure verwandten Verbindung.

HMG-CoA-Reduktase
Stäbchenmodell des Dimers mit Kalotten: Coenzym A (blau), β-Hydroxy-β-methyl-glutarylsäure (rot) und NADP (grün), nach PDB 1DQA
Vorhandene Strukturdaten: s. UniProt
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	888 Aminosäuren
Sekundär- bis Quartärstruktur	Homodimer
Isoformen	2
Bezeichner
Gen-Name	HMGCR
Externe IDs	OMIM: 142910 UniProt P04035
Transporter-Klassifikation
TCDB	2.A.6.6.5
Bezeichnung	Steroltransporter-Familie
Enzymklassifikation
EC, Kategorie	1.1.1.34, Oxidoreduktase
Reaktionsart	Redoxreaktion
Substrat	3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA + 2 NAD(P)H/H+
Produkte	(R)-Mevalonat + CoA-SH + 2 NAD(P)+
Vorkommen
Homologie-Familie	HMG-CoA-Reduktase
Übergeordnetes Taxon	Eukaryoten
Orthologe
	Mensch	Hausmaus
Entrez	3156	15357
Ensembl	ENSG00000113161	ENSMUSG00000021670
UniProt	P04035	Q01237
Refseq (mRNA)	NM_000859	NM_008255
Refseq (Protein)	NP_000850	NP_032281
Genlocus	Chr 5: 75.34 – 75.36 Mb	Chr 13: 96.65 – 96.67 Mb
PubMed-Suche	3156	15357

Das entsprechende, in Bakterien aktive Enzym (EC 1.1.1.88) verwendet NADH als Cofactor. In Pflanzen ist Mevalonat der Ausgangsstoff der Isoprenoide.

Katalysierte Reaktion

+ 2 NADPH/H⁺ ⇒ + CoA-SH + 2 NADP⁺

HMG-CoA wird zu Mevalonat reduziert.

Regulation

Die Transkription der HMG-CoA-Reduktase wird von Transkriptionsfaktoren reguliert, die unter Mitwirkung von SCAP (SREBP cleavage activating protein) durch MBTPS1-katalysierte proteolytische Spaltung von SREBPs (sterol regulatory element binding protein) entstehen. SCAP wird durch gebundenes Cholesterin inaktiviert, so dass bei steigender Cholesterinkonzentration die Bildung der HMG-CoA-Reduktase abnimmt. Zusätzlich wird die HMG-CoA-Reduktase durch Bindung von Cholesterin allosterisch gehemmt; Lanosterol, ein Vorläufer des Cholesterins, wirkt ebenfalls als allosterischer Hemmer. Bei zellulärem Energiemangel mit erhöhter AMP-Konzentration wird die HMG-CoA-Reduktase durch AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reversibel phosphoryliert und damit inaktiviert; die energieaufwändige Cholesterinsynthese wird so verringert. Bei Cholesterinmangel nimmt die Transkription des HMG-CoA-Reduktase-Gens wieder zu.

Weitere Hormone, die regulierend auf HMG-CoA-Reduktase wirken sind

• Insulin (stimulierend)
• Glucagon (Antagonist von Insulin)
• Thyroidhormone (stimulierend; allerdings führt eine Hypothyreose aus anderen, unklaren Gründen zu erhöhten Cholesterinspiegeln im Blut)

Weitere Namen

• 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
• (S)-3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase
• β-Hydroxy-β-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase^[1]