Von 1965 bis 1970 studierte Manfred Clauss an den Universitäten Köln, Bonn und Marburg die Fächer Katholische Theologie, Geschichte und Philosophie. 1970 legte er die erste philologische Staatsprüfung in Katholischer Theologie und Geschichte ab und wurde Wissenschaftliche Hilfskraft an der Universität Bonn und Verwalter der Stelle eines wissenschaftlichen Assistenten an der Ruhr-Universität Bochum. 1973 erfolgte die Promotion in Alter Geschichte bei Géza Alföldy. 1975 wechselte Clauss als Wissenschaftlicher Assistent an die Freie Universität Berlin. 1976 erfolgte eine weitere Promotion in Katholischer Theologie (Kirchengeschichte) in Bonn. 1978 wurde Clauss Assistenzprofessor und habilitierte sich 1979 in Alter Geschichte.
1980 erfolgte die Berufung als Professor auf den Lehrstuhl (C 3) für Alte Geschichte an der Universität-Gesamthochschule Siegen. Ab 1984 war er Ordinarius (C 4) für Alte Geschichte an der Katholischen Universität Eichstätt, ab 1987 schließlich Universitätsprofessor (C 4) für Alte Geschichte an der Freien Universität Berlin, seit 1993 an der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main. Von 2005 bis 2008 war Clauss beurlaubt und nicht mehr in der akademischen Lehre tätig. Zum 1. Oktober 2008 wurde er emeritiert.
Sein Sohn Martin Clauss (* 1973) ist Mittelalterhistoriker.
Untersuchungen zu den principales des römischen Heeres von Augustus bis Diokletian. Cornicularii, speculatores, frumentarii. Bochum 1973 (zugleich: phil. Diss., Universität Bochum 1973).
Die Beziehungen des Vatikans zu Polen während des II. Weltkrieges (= Bonner Beiträge zur Kirchengeschichte. Band 11). Böhlau, Köln u. a. m. 1979, ISBN 3-412-04678-7 (zugleich: theol. Diss., Universität Bonn 1976).
Der magister officiorum in der Spätantike (4.–6. Jahrhundert). Das Amt und sein Einfluss auf die kaiserliche Politik (= Vestigia. Band 32). C. H. Beck, München 1980, ISBN 3-406-04802-1 (zugleich Habilitationsschrift, Freie Universität Berlin 1979).
Sparta. Eine Einführung in seine Geschichte und Zivilisation (= Beck’sche Elementarbücher). C. H. Beck, München 1983, ISBN 3-406-09476-7.
Geschichte Israels. Von der Frühzeit bis zur Zerstörung Jerusalems (587 v. Chr.). C. H. Beck, München 1986, ISBN 3-406-31175-X.
Mithras. Kult und Mysterien. C. H. Beck, München 1990, ISBN 3-406-34325-2 (In englischer Sprache: The Roman Cult of Mithras. The God and His Mysteries. Edinburgh University Press, Edinburgh 2000, ISBN 0-7486-1396-X). Neuauflage unter dem Titel Mithras. Kult und Mysterium. Philipp von Zabern, Darmstadt/Mainz 2012, ISBN 978-3-8053-4581-1.
Einführung in die Alte Geschichte (= C. H. Beck Studium). C. H. Beck, München 1993, ISBN 3-406-37329-1. In italienischer Sprache: Introduzione alla storia antica (= Piccola biblioteca Einaudi, NS, Bd. 170, Storia e geografia). Einaudi, Turin 2002, ISBN 88-06-16083-4.
Kleopatra (= Beck’sche Reihe, Bd. 2009, C. H. Beck Wissen). C. H. Beck, München 1995, ISBN 3-406-39009-9. In spanischer Sprache: Cleopatra (= Flashback, Bd. 4). Acento, Madrid 2001, ISBN 84-483-0556-6; in italienischer Sprache: Cleopatra. Carocci, Rom 2002, ISBN 88-430-2340-3.
Konstantin der Grosse und seine Zeit (= Beck’sche Reihe, Bd. 2042, C. H. Beck Wissen). C. H. Beck, München 1996, ISBN 3-406-41042-1. In spanischer Sprache: Constantino el Grande y su época. Acento, Madrid 2001, ISBN 84-483-0611-2; in tschechischer Sprache: Konstantin Veliký. Římský císař mezi pohanstvím a křest'anstvím (= Velké postavy světových dějin, Bd. 3). Vyšehrad, Prag 2005, ISBN 80-7021-734-0; in italienischer Sprache: Costantino e il suo tempo (= Universale Paperbacks Il Mulino, Bd. 647). Il Mulino, Bologna 2013, ISBN 978-88-15-24461-1.
als Herausgeber: Die römischen Kaiser. 55 historische Portraits von Caesar bis Iustinian. C. H. Beck, München 1997, ISBN 3-406-42727-8. In rumänischer Sprache: Împăraţi romani. 55 de portrete de la Caesar la Iustinian. Editura Enciclopedică, Bukarest 2001, ISBN 973-45-0370-7.
Das alte Israel. Geschichte, Gesellschaft, Kultur (= Beck’sche Reihe, Bd. 2073, C. H. Beck Wissen). C. H. Beck, München 1999, ISBN 3-406-44573-X. In spanischer Sprache: Antiguo Israel. Historia, sociedad, cultura (= Flashback, Bd. 8). Acento, Madrid 2001, ISBN 84-483-0584-1; in italienischer Sprache: Israele nell'età antica (= Universale Paperbacks Il Mulino, Bd. 448). Il Mulino, Bologna 2003, ISBN 88-15-09304-4.
Kaiser und Gott. Herrscherkult im römischen Reich. Teubner, Stuttgart u. a. m. 1999, ISBN 3-519-07444-3.
Lexikon lateinischer militärischer Fachausdrücke (= Schriften des Limesmuseums Aalen, Bd. 52). Theiss, Stuttgart 1999, ISBN 3-8062-1441-7.
Das Alte Ägypten. Alexander Fest Verlag, Berlin 2001, ISBN 3-8286-0141-3. In italienischer Sprache: L’antico Egitto. Dagli albori della civiltà egizinana alla formazione del primo Impero, il Nuovo Regno e la grande regina Cleopatra (= I volti della storia, Bd. 130). Newton e Compton, Rom 2002, ISBN 88-8289-760-5.
Alexandria. Schicksale einer antiken Weltstadt. Klett-Cotta, Stuttgart 2003, ISBN 3-608-94329-3.
als Herausgeber mit Franck Goddio: Ägyptens versunkene Schätze. Fotografien von Christoph Gerigk. Prestel, München u. a. m. 2006, ISBN 3-7913-3544-8.
Der Kaiser und sein wahrer Gott. Der spätantike Streit um die Natur Christi. Primus-Verlag, Darmstadt 2010, ISBN 978-3-89678-816-0.
Ramses der Große (= Gestalten der Antike). Primus-Verlag, Darmstadt 2010, ISBN 978-3-89678-676-0 (In italienischer Sprache: Ramesse il Grande (= Profili, NS, Bd. 53). Salerno, Rom 2011, ISBN 978-88-8402-722-1).
Ernst Baltrusch: Geschichte der Alten Geschichte an der Freien Universität. In: Karol Kubicki, Siegward Lönnendonker (Hrsg.): Die Geschichtswissenschaften an der Freien Universität Berlin (= Beiträge zur Wissenschaftsgeschichte der Freien Universität Berlin. Bd. 2). V & R unipress, Göttingen 2008, ISBN 978-3-89971-475-3, S. 11–40, hier S. 20, 32.