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chemische Verbindung Aus Wikipedia, der freien Enzyklopädie
Diethylacetamidomalonat, DEAM ist ein Derivat des Malonsäurediethylesters und entsteht formal durch Acetylierung des Diethylesters der erstmals 1864 von Adolf Bayer beschriebenen instabilen Aminomalonsäure.[6][7] Diethylacetamidomalonat ist Ausgangsstoff für racemische natürliche und unnatürliche α-Aminosäuren oder α-Hydroxycarbonsäuren und Vorstufe für pharmazeutische Wirkstoffe, wie z. B. für das zur Therapie der Multiplen Sklerose eingesetzte Fingolimod.
Strukturformel | |||||||||||||||||||
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Allgemeines | |||||||||||||||||||
Name | Diethylacetamidomalonat | ||||||||||||||||||
Andere Namen |
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Summenformel | C9H15NO5 | ||||||||||||||||||
Kurzbeschreibung |
weißes Pulver[1] | ||||||||||||||||||
Externe Identifikatoren/Datenbanken | |||||||||||||||||||
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Eigenschaften | |||||||||||||||||||
Molare Masse | 217,22 g·mol−1 | ||||||||||||||||||
Aggregatzustand |
fest | ||||||||||||||||||
Dichte | |||||||||||||||||||
Schmelzpunkt | |||||||||||||||||||
Siedepunkt | |||||||||||||||||||
Löslichkeit |
wenig löslich in Wasser und Diethylether, löslich in Trifluoressigsäure und Ethanol[3], sowie in Chloroform und Methanol[4] | ||||||||||||||||||
Brechungsindex |
1,4640 (25 °C, 589 nm)[2] | ||||||||||||||||||
Sicherheitshinweise | |||||||||||||||||||
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Soweit möglich und gebräuchlich, werden SI-Einheiten verwendet. Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa). Brechungsindex: Na-D-Linie, 20 °C |
Eine brauchbare Synthese für Acetamidomalonester ist in einem Patent[8] aus dem Jahr 1950 beschrieben, die eine Vorschrift aus Organic Syntheses[9] aufgreift. Danach wird Malonsäurediethylester in Eisessig mit Natriumnitrit (NaNO2) zum Diethylisonitrosomalonat (oder α-Oximinomalonsäurediethylester) umgesetzt.
Eine Lösung dieser Zwischenstufe in Eisessig/Acetanhydrid-Gemisch wird mit Zinkpulver zum Amin reduziert, das mit Acetanhydrid zum Endprodukt DEAM in einer Gesamtausbeute von 77 % acetyliert wird.
Diethylacetamidomalonat ist ein weißes Pulver, das sich wenig in Wasser, aber gut in niederen Alkoholen und in Chloroform löst.
Diethylacetamidomalonat stellt eine geschützte Form der einfachsten achiralen α-Aminosäure Glycin dar. Das DEAM-Molekül weist ebenso eine Malonsäurediethylester-Struktur auf und eignet sich daher für Malonestersynthesen, die bei einfacher Alkylierung in einem dreistufigen Prozess – Deprotonierung, Alkylierung, Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung – racemische α-Aminosäuren liefern.
So entsteht Phenylalanin (rac-Phe) bei der Alkylierung von DEAM mit Benzylchlorid in Gegenwart der Base Natriumethoxid (NaOEt) und anschließender Hydrolyse der Carbonsäureester und -amidfunktionen und Decarboxylierung bei erhöhter Temperatur zur Monocarbonsäure in 65 %iger Ausbeute.[10][11]
Die oxidationsempfindliche Aminosäure rac-Tryptophan kann aus Diethylacetamidomalonat und Gramin (oder über dessen mit Methyliodid oder Dimethylsulfat erhältliches quartäres Ammoniumsalz) in Ausbeuten von > 90 % dargestellt werden.[12][13]
Die Alkylierung des Diethylacetamidomalonats kann auch mit dem gegenüber Nukleophilen sehr reaktiven Propiolacton erfolgen, wobei in einer Eintopfreaktion mit 87 % Ausbeute racemische Glutaminsäure gebildet wird.[14]
In ähnlicher Weise sind auch unnatürliche α-Aminosäuren, z. B. mit heterocyclischen Substituenten zugänglich.[15]
Die Reaktivität der Methylengruppe des Diethylacetamidomalonats kann umgekehrt werden (Umpolung), wenn man DEAM in die Dehydroform überführt, die nukleophil durch Lithiumalkyle, Grignard-Verbindungen oder Malonesteranionen angegriffen werden kann.[16]
Die Aminogruppe der synthetischen α-Aminosäuren kann durch Diazotierung und Verkochung gegen eine Hydroxygruppe ausgetauscht werden.
Die auf diesem Weg zugängliche Alkin-Carbonsäure 2-Hydroxy-4-pentinsäure kann mit Milchsäure copolymerisiert werden. An die Dreifachbindungen der an der Polymerkette hängenden Alkinreste im erhaltenen PLA-Copolymer können in einer schonenden und glatten Click-Reaktion funktionelle organische Azide zu 1,2,3-Triazolen cycloaddiert werden.[17]
Für das zur Behandlung der Multiplen Sklerose eingesetzte Immunsuppressivum Fingolimod wurden mehrere Syntheserouten mit dem Ausgangsstoff Diethylacetamidomalonat ausgearbeitet.[18] Schlüsselschritt in den mehrstufigen Synthesen ist meist die Alkylierung von DEAM mit z. B. 4‘-(2-Iodethyl)octanophenon.[19]
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