Muskarin

Muskarin je alkaloid obsažený v plodnicích druhů hub rodu vláknice, některých bělavě zbarvených druzích rodu strmělka a v malé míře v muchomůrce červené. Vykazuje silné toxické účinky.

Muskarin
Strukturní vzorec
Obecné
Systematický název	[(2S,4R,5S)-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]-N,N,N-trimethylmethanaminium
Ostatní názvy	(2S,4R,5S)-(4-hydroxy-5-methyltetrahydrofuran-2-ylmethyl)-trimethylamonium
Sumární vzorec	C9H20NO2+
Identifikace
Registrační číslo CAS	300-54-9
Vlastnosti
Molární hmotnost	174,26 g/mol
Není-li uvedeno jinak, jsou použity jednotky SI a STP (25 °C, 100 kPa). Některá data mohou pocházet z datové položky.

Amanita muscaria, Muchomůrka červená. Kromě malého množství muskarinu obsahuje i jiný alkaloid, mykoatropin.

Muskarin je parasympatikomimetická látka účinkující již 15–30 minut po požití. Otrava se může projevit ztrátou vědomí a zvracením, rozostřením zraku a problémy s dechem. Tento stav může trvat kolem 2 hodin. Případy smrtelné otravy jsou vzácné, smrt nastává zástavou dechu nebo selháním srdeční činnosti.

Váže se na jeden typ acetylcholinových receptorů, konkrétně na tzv. muskarinové cholinergní receptory.^[1]

Historie objevu

V roce 1869 němečtí vědci Oswald Schmiedeberg a Richard Koppe poprvé izolovali dosud neznámou látku z muchomůrky červené, která jako první známá měla účinek na autonomní nervovou soustavu, a pojmenovali ji muskarin podle latinského názvu houby – Amanita muscaria.^[2] Od této doby začal výzkum muskarinu. Jeho strukturu přesně popsal v roce 1957, a později i vytvořil trojrozměrný model, vědec Franz Jellinek.^[3]

Muskarinový cholinergní receptor

Muskarinový cholinergní receptor patří mezi receptory spojené s G-proteinem. Rozlišujeme 5 typů muskarinových receptoru: M1, M3 a M5 stimulují enzym fosfolipázu C, když M2 a M4 inhibují adenylylcyklázu.^[4] Muskarinové receptory se taky liší svým zastoupením v tkáních:

Receptor	Lokalizace	Účinek
M1	CNS a parietální buňky žaludku	zvýšení sekrece a motility GIT, podílejí se na funkce pamětí a učení
M2	srdce a presynaptická zakončení neuronů	inhibice srdeční činnosti a vylučování acetylcholinu zpětnou vazbou
M3	hladké svaly orgánů, žlaz, endotel cev	svalová kontrakce, žlázová sekrece, vasodilatace
M4	CNS, čichový bulbus, plíce
M5	CNS

Struktura

Muskarin ve své struktuře obsahuje 3 chirální centra u uhlíku v pozici 2, 3 a 5, tím pádem muskarin má 8 stereoizomerů. Výraznou biologickou aktivitu má L-(+)-muskarin, který je v největším množství obsazen v jedovatých houbách.^[5]

Zdroje

Ačkoli muskarin byl poprvé nalezen v muchomůrce červené, jeho obsah v daném druhu hub je zanedbatelný. Je nejvíce obsažen v plodnicích hub rodu Inocybe, Clitocybe, Mycena a Omphalotus.^[5]

Způsoby získávání

Muskarin se získává oxidací cholinu nebo chloroplatinátu cholinu (který má výhodnějších vlastností) silnou kyselinou dusičnou. Z muchomůrky červené se muskarin extrahuje alkoholem, následně výtěžek se čistí olovem okysličeném octovou kyselinou a amoniakem a potom se alkaloidy vysráží dvojitou jodidovou solí draslíku a rtuti nebo draslíku a bismutu. Sraženina se zpracovává vodným alkalickým roztokem, uvolněné alkaloidy se regenerují pomocí určitého organického rozpouštědla a získají se jejich hydrochloridové soli, které se na chvíli umístí na filtrační papír. Sůl muskarinu je dobře rozpustná ve vodě a absorbuje se do papíru a je tedy oddělena od solí jiných alkaloidů.^[6]

Fyzikální vlastnosti

Muskarin je průhledná tekutina bez zápachu a bez chuti. Má konzistenci sirupu a po vysušení – nepravidelných, snadno se rozkládajících krystalů s výrazně zásaditou reakci. Snadno rozpustný ve vodě a alkoholu, velmi málo v chloroformu, nerozpustný v éteru. S kyselinou uhličitou tvoří alkalicky reagující sůl a se silnými kyselinami dává snadno rozpustné soli.^[6] Muskarin se nerozkládá působením vysokých teplot (např. při vaření jídel z hub obsahujících daný alkaloid), nepodléhá rozkladu trávicími šťávami GIT a snadno prochází střevní stěnou do krevního oběhu.^[5]

Toxické účinky

Muskarin patří k velmi silným jedům. Je 143krát toxičtější než acetylcholin, jeho působení je pomalejší a delší. Na rozdíl od acetylcholinu není odbouráván cholinesterázou, protože neobsahuje esterové vazby.^[7] U člověka již 5 mg muskarinu způsobuje závažné účinky. Je parasympatomimetikum, tím pádem jeho efekt se bude projevovat v aktivaci parasympatického oddílu vegetativního (autonomního) nervového systému. Muskarin způsobuje křeče hladkého svalstva střev, dělohy, močového měchýře a bronchů jak in vivo, tak i in vitro. Muskarin dráždí ganglii zabudovanou ve stěnách střev a způsobuje silné tetanické kontrakce v celém střevním kanálu. Dýchání po malých dávkách muskarinu se zvyšuje, z velkých dávek se zpomaluje a nakonec se zastaví v důsledku následné paralýzy dýchacího centra. Muskarin zvyšuje aktivitu sekrečních žláz (slzních, slinných, potních atd.) drážděním periferních zakončení sekrečních nervů. Kvůli obrovské aktivitě žláz Bresinsky a Bestl a zatím i Rumack a Salzmann pojmenovali otravu muskarinem jako „PSL syndrome“ – Perspiration, Salivation, Lacrimation (pocení, slinění, slzení).^[5] U všech teplokrevných živočichů lze pozorovat zpomalení tepové frekvenci. Při lokálním užívání dochází k mióze – zúžení zornice lidského oka. Muskarin neprochází přes hematoencefalickou bariéru do centrální nervové soustavy díky čtyřvaznému dusíku ve své struktuře.^[6]

Antidotum

Muskarinem indukované změny aktivity srdce, žláz, střevního kanálu, oka atd. mohou být eliminovány specifickým antidotem – atropinem. Atropin je kompetitivním antagonistou muskarinových receptorů, blokuje neurotransmise na cholinergních synapsích a tím pádem zastavuje progrese účinků muskarinu. Dávka a působení atropinu musejí být přesně sledované, protože předávkování atropinem může vest k vzniku nežádoucích účinků.

Terapie

V terapii se samotný muskarin nepoužívá vzhledem k jeho závažným toxickým účinkům. Místo něj se v medicíně lokálně používají tzv. agonisté muskarinových receptorů. Látky prostřednictvím M₃ receptorů v organismu člověka způsobují kontrakce svěrače duhovky a zvýšení odtoku komorové vody, což se využívá v léčbě glaukomu.^[8] Terapie Sjögrenova syndromu, který je charakterizován suchosti v ústech (xerostomii) a suchosti v očích, taky zahrnuje použití agonistů muskarinových receptorů. Nejčastěji používanými léčivými látkami této skupiny jsou pilocarpin a cevimelin.^[9] Agonista muskarinových receptorů, derivát N-asetylhydrazonu LASSBio-897 vykazal silnou vazodilatační aktivitu v experimentech na myších, což může být použito v léčbě hypertenze.^[10]