léčivo působící na estrogenní receptor From Wikipedia, the free encyclopedia
Selektivní modulátor receptoru estrogenu nebo také selektivní modulátor estrogenového receptoru (SERM) je léčivem, které působí na estrogenní receptor (ER). [1] Specifickou vlastností, která tyto látky odlišuje od čistých agonistů a antagonistů ER, tj. úplných agonistů a tichých antagonistů, je jejich rozdílné působení v různých tkáních, což umožňuje selektivně inhibovat nebo stimulovat estrogenní účinky v těchto tkáních.
SERM se používá pro různé nemoci spojené s estrogenem, včetně léčby ovulační dysfunkce při léčbě neplodnosti, léčby a prevence postmenopauzální osteoporózy, léčby a snížení rizika rakoviny prsu [2] a léčby dyspareunie způsobené menopauzou. SERM se také používá v kombinaci s konjugovanými estrogeny určenými pro léčbu symptomů deficitu estrogenu a vazomotorickými příznaky spojenými s menopauzou. [3] SERM má užití v závislosti na účincích v různých tkáních:
První tkáňově selektivní estrogenní komplex (TSEC) kombinuje konjugované estrogeny a bazedoxifen pro spojení jejich působení. Kombinovaná léčba se používá při léčbě středně závažných až závažných vazomotorických příznaků spojených s menopauzou, prevence postmenopauzální osteoporózy a léčby symptomů estrogenní nedostatečnosti u žen, které nejsou hysterektomizované po menopauze. Tato kombinace umožňuje výhody estrogenu s ohledem na úlevu vazomotorických příznaků bez estrogenní stimulace endometria. [3] [4]
název | Značka název | Schválené způsoby použití | Zahájení | Poznámky |
---|---|---|---|---|
Anordrin | Zi Yun | Nouzová antikoncepce | 1970 | Pouze v Číně , v kombinaci s mifepristonem |
Bazedoxifen | Duavee | Předcházení osteoporózy | 2013 | V kombinaci s konjugovanými estrogeny |
Broparerol | Acnestrol | Dermatologie ; Léčba rakoviny prsu | 1970 | Ukončeno |
Clomifen | Clomid | Ženská neplodnost ( asistovaná reprodukce , indukce ovulace ) | 1967 | |
Cyklofenil | Sexovid | Ženská neplodnost (asistovaná reprodukce, indukce ovulace) | 1970 | Převážně přerušeno |
Lasofoxifen | Fablyn | Prevence osteoporózy, léčba; Vaginální atrofie | 2009 | Pouze v Litvě a Portugalsku |
Ormeloxifen | Saheli | Hormonální antikoncepce | 1991 | Jen v Indii |
Ospemifen | Osphena | Dyspareunie (spojená s vaginální atrofií) | 2013 | |
Raloxifen | Evista | Prevence osteoporózy, léčba; Předcházení rakovině prsu | 1997 | |
Tamoxifen | Nolvadex | Léčba rakoviny prsu | 1978 | |
Toremifen | Fareston | Léčba rakoviny prsu | 1997 |
SERM jsou konkurenčními částečnými agonisty ER. [6] Různé tkáně mají různé stupně citlivosti na aktivitu endogenních estrogenů , takže SERM produkují estrogenní nebo antiestrogenní účinky v závislosti na konkrétní specifické tkáni, stejně jako procento vnitřní aktivity (IA) SERM. [7] Příkladem SERM s vysokým IA a tedy převážně estrogenními účinky je chlorotrianisen , zatímco příkladem SERM s nízkým IA a tedy převážně antiestrogenními účinky je ethamoxytriphetol . SERM typu klomifen a tamoxifen jsou relativně v průměru IA za současné rovnováhy estrogenní a antiestrogenní aktivity. Raloxifen je více antiestrogenní SERM než tamoxifen; oba jsou estrogenní v kostech, ale raloxifen je antiestrogenní v děloze, zatímco tamoxifen je v této části těla estrogenní. [7]
Lék | Prsa | Kost | Játra | Děloha | Vagina | Brain | ||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Lipidy | Koagulace | <abbr title="<nowiki>Sex hormone-binding globulin</nowiki>">SHBG | <abbr title="<nowiki>Insulin-like growth factor 1</nowiki>">IGF-1 | Hot flashes | Gonadotropins | |||||||||
Estradiol | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
"Ideal SERM" | – | + | + | – | ± | ± | – | + | + | ± | ||||
Bazedoxifene | – | + | + | + | + | ? | – | ± | – | ? | ||||
Clomifene | – | ? | ? | ? | + | + | ? | ? | – | ± | ||||
Lasofoxifene | – | + | + | + | ? | ? | ± | ± | – | ? | ||||
Ospemifene | – | + | + | + | + | + | ± | ± | – | ± | ||||
Raloxifene | – | + | + | + | + | + | ± | – | – | ± | ||||
Tamoxifen | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
Toremifene | – | + | + | + | + | + | + | – | – | ± | ||||
Effect: + = Estrogenic / agonistic. ± = Mixed or neutral. – = Antiestrogenic / antagonistic. Sources: [8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21] |
SERM působí na estrogenní receptor (ER), který je intracelulárním na ligandu závislým transkripčním aktivátorem a patří do rodiny nukleových receptorů . [22] Byly identifikovány dva různé podtypy ER, ERα a ERβ . ERα je považováno za hlavní médium, přes které jsou estrogenní signály transdukovány do fáze transkripce a jsou převládajícím ER v ženském reprodukčním traktu a mléčných žlázách, zatímco ERp je primárně ve vaskulárních endoteliálních buňkách , kostní a mužské tkáni prostaty. [23] Koncentrace ERa a ERp jsou různé v tkáních během vývoje, stárnutí nebo patologického stavu. [24] Mnoho charakteristik je podobných mezi těmito typy, např. velikost (~ 600 a 530 aminokyselin) a struktura. ER a ERp sdílí přibližně 97% identity sekvence aminokyselin v doméně vázající DNA a přibližně 56% v doméně vázající ligand. [22] [24] Hlavní rozdíl v doménách vázajících ligand je dán Leu -384 a Met- 421 v ERa, které jsou nahrazeny Met-336 a Ile- 373 v ERp. [25] Různost jna N-konci mezi ERa a ERβ je podstatně větší. [26]
Doména vázající DNA sestává ze dvou subdomén . Jedna s proximální strukturou, která se podílí na rozpoznávání DNA, zatímco druhá obsahuje distální strukturu zodpovědnou za DNA dimerizaci domény závislou na DNA. Proximální sekvence struktury je totožná s ERa a ERβ, což naznačuje podobnou specificitu a afinitu mezi oběma podskupinami. Globulární proteiny vázající DNA obsahují osm cysteinů a umožňují tetrahedrální koordinaci dvou iontů zinku . Tato koordinace umožňuje reakci vazby ER na estrogen. [23] Doména vázající ligand je globulární, třívrstvá struktura vyrobená z 11 helixů a obsahuje kapsu pro přírodní nebo syntetický ligand. [23] [22] Faktory ovlivňují vazebnou afinitu jsou zejména fenolová část, velikost a tvar molekul, dvojité vazby a hydrofobicita . [27]
Odlišné polohování aktivační funkce 2 (AF-2) helixu 12 v doméně vázající ligandu navázaným ligandem určuje, zda má ligand agonistický a antagonistický účinek. U receptorů vázaných na agonisty je šroubovice 12 umístěna přilehle ke spirálám 3 a 5. Helixy 3, 5 a 12 spolu tvoří vazebnou plochu pro motiv NR boxu obsažený v koaktivátorech s kanonickou sekvencí LXXLL (kde L představuje leucin nebo isoleucin a X je libovolná aminokyselina). Nežádoucí (apo) receptory nebo receptory navázané na antagonistické ligandy otáčí šroubovici 12 od povrchu LXXLL a vede k preferenční vazbě na delší na leucin bohatý motiv LXXXIXXX (I / L), přítomný na korepresorech NCoR1 nebo SMRT. Kromě toho se některé kofaktory vážou k ER prostřednictvím terminálů, na vazebná místa DNA nebo jiná vazebná místa. Tak může být jedna látka současně ER agonistou v tkáni bohaté na koaktivátory, a ER antagonistou v tkáni bohaté na korepresory . [22]
Estrogenní sloučeniny pokrývají spektrum aktivity v rozmezí od:
SERM stimulují estrogenní působení v tkáních, jako je játra, kosti a kardiovaskulární systém, avšak blokují nežádoucí účinek estrogenu, (prsa a děloha). [30] Tato agonistická nebo antagonistická aktivita způsobuje různé strukturální změny receptorů, které vedou k aktivaci nebo potlačení estrogenových cílových genů. [1] [30] [2] [31] SERM interagují s receptory difúzí do buněk a tam se vážou na ERa nebo ERp podjednotky, což vede k dimerizaci a strukturálním změnám receptorů. To usnadňuje interakce SERM s estrogenovými odezvovými prvky, což vede k aktivaci estrogenem indukovatelných genů a zprostředkování estrogenových účinků. [30]
Jedinečnou vlastností SERM je jejich selektivní aktivita v tkáních a buňkách. Existuje stále více důkazů o tom, že aktivita SERM je určena hlavně selektivní nábor korepresorů a koaktivátorů do ER cílových genů ve specifických typech tkání a buněk. [2] [31] [32] SERM mohou ovlivnit stabilitu koaktivačního proteinu a mohou také regulovat koaktivační aktivitu posttranslačními modifikacemi, např. fosforylací . Několik růstových signální dráh jako HER2 , PKC , PI3K je omezeno v reakci na léčbu anti-estrogenem . Koaktivátor 3 steroidních receptorů (SRC-3) je fosforylován aktivovanými kinázami, které také zvyšují jeho koaktivační aktivitu, ovlivňují buněčný růst a nakonec přispívají k rezistenci vůči lékům. [32]
Poměr ERa a ERp v cílovém místě může být dalším způsobem, jak ovlivnit SEM aktivitu . Vysoká hladina buněčné proliferace dobře koreluje s vysokým poměrem ERa: ERp, ale snížení buněčné proliferace koreluje s tím, že ERp je dominantní vůči ERα. Poměr ER v neoplastických a normálních prsních tkáních může být důležitý při zvažování chemoprevence pomocí SERM. [1] [30] [2] [31]
Při pohledu na rozdíly mezi ERα a ERb jsou důležité funkce 1 (AF-1) a AF-2. Společně hrají důležitou roli v interakci s jinými koregulačními proteiny, které kontrolují transkripci genu . [30] [2] AF-1 se nachází na amino konci ER a je pouze 20% homologní s ERa a ERβ. Na druhou stranu je AF-2 velmi podobný s ERa a ERβ a pouze jedna aminokyselina je jiná. [2] Studie ukázaly, že přepnutím oblastí AF-1 v ERα a ERβ se objevují specifické rozdíly v transkripční aktivitě. Obecně platí, že SERM mohou částečně aktivovat geny prostřednictvím ERα pomocí elementu estrogenního receptoru, nikoli však ERb. [30] [2] [31] Ačkoli raloxifen a účinná forma tamoxifenu mohou stimulovat AF-1-regulované reportérové geny jak ERa, tak ERp. [2]
Vzhledem k objevu, že existují dva ER podtypy, došlo k syntéze řady receptorových specifických ligandů, které mohou zapínat nebo vypnout určitý receptor. [2] Vnější tvar výsledného komplexu je tím, co tvoří katalyzátor pro změnu odezvy na SERM v cílové tkáni. [1] [30] [2] [31]
Rentgenová krystalografie estrogenů nebo antiestrogenů ukázala, jak ligandy naprogramují receptorový komplex na interakce s jinými proteiny. Doména ER vázaná na ligand dokazuje , jak ligandy podporují a zabraňují vázání koaktivátoru v závislosti na tvaru estrogenového nebo antiestrogenního komplexu. Široká škála ligandů, které se vážou k ER, může vytvořit spektrum ER komplexů, které jsou zcela specifické. tj. estrogenní nebo antiestrogenní v cílovém místě. [1] [2] [31] Hlavním výsledkem vázání ligandu na ER je strukturální přesmyk místa vázající ligand, primárně v AF-2 C-terminální oblasti. Vazba ligandů na ER vede k tvorbě hydrofobní kapsy, která reguluje kofaktory a farmakologii receptorů. Správné skládání domény vázající ligand je nutné pro aktivaci transkripce a aby ER interagovala s řadou koaktivátorů. [2]
Koaktivátory nejsou jen proteinové partneři, kteří spojují místa dohromady v komplexu. Koaktivátory hrají aktivní roli při změně činnosti komplexu. Post-translační modifikace koaktivátorů může vést k dynamickému modelu působení steroidních hormonů cestami kináz multiplek iniciovaných receptory růstového faktoru buněčného povrchu. Pod vedením množství proteinových remodelerů pro vytvoření multiproteinového koaktivačního komplexu, který může interagovat s fosforylovaným ER na specifickém promotorovém místě genu, koaktivátor jádra nejprve musí přijmout specifickou sadu kokoaktivátorů. Proteiny, které koaktivátor jádra sestavuje jako jádro koaktivovaný komplex, mají jednotlivé enzymatické aktivity k metylaci nebo acetylaci sousedních proteinů. ER substráty nebo koenzym A mohou být polyubiquitinovány několika cykly reakce nebo v závislosti na vazebných proteinech mohou být buď aktivovány dále nebo degradovány proteasomem 26S. [2]
V důsledku toho účinná transkripce genu, která je naprogramována a cílená strukturou a fosforylačním stavem ER a koaktivátory je nutná pro dynamický a cyklický proces remodelační kapacity pro transkripční sestavení, po kterém je pak transkripční komplex okamžitě rutinně zničen proteasomy. [2]
Hlavní struktura SERM simuluje 17β-estradiol . Mají dva aromatické prstence oddělené 1-3 atomy (často typu stilbenu). Mezi dvěma fenylů jádra má SERM typicky 4-substituovanou fenylovou skupinu, která se váže k ER a vychází z polohy estratrieného jádra tak, že šroubovice 12 se pohybuje od kanálu receptoru a blokuje prostor, kde se koaktivátorové proteiny mohou normálně vázat a způsobit aktivitu agonisty ER. V jádrové části SERM se vyskytovalo mnoho změn, zatímco v postranním řetězci byly změny méně časté. [5] SERM mohou být klasifikovány podle jejich základní struktury.
První hlavní strukturní třída molekul typu SERM jsou trifenylethyleny. Stylbenové jádro (podobně jako nesteroidní estrogen diethylstilbestrol ) v podstatě napodobuje steroidní estrogeny, jako je 17p-estradiol, zatímco postranní řetězec se překrývá s 11. polohou steroidního jádra.[5] Deriváty trifenylethylenu obsahují další fenylovou skupinu připojenou k ethylenové můstkové skupině. 3-polohová H-vazebná schopnost fenolů je významným požadavkem na ER vazbu. [33]
První lék, klomifen (2- [4- (2-chlor-1,2-diphenylethenyl) fenoxy] -N, N-diethylethanamin, 2-hydroxy-1,2,3-propantrikarboxylát[34] má chlorový substituent na ethylenovém postranním řetězci, který vytváří podobné vazebné afinity jako později objevený lék tamoxifen. Klomifen je směs estrogenních ( cis-formy ) a antiestrogenních isomerů ( trans-forma ). [33] Cis a trans jsou definovány z hlediska geometrických vztahů obou nesubstituovaných fenylových kruhů. [34] Dva izomery klomifenu mají různé profily, kde trans-forma má aktivitu podobnou tamoxifenu, zatímco cis-forma se chová spíše jako 17p-estradiol. [5] Cis je přibližně desetkrát účinnější než trans. Trans izomer je však nejsilnějším stimulátorem hypertrofie epiteliálních buněk, protože klomifen je antagonistický při nízkých dávkách a agonistický při vysokých dávkách. [34] Antagonistické isomery mohou způsobit inhibici estrogenních účinků v rakovině dělohy a prsu, ale estrogenní isomer by se mohl spojit s novými receptory za účelem produkce estrogen-podobných účinků v kostech. [35]
Tamoxifen ((Z) -2- [4- (1,2-difenylbut-1-enyl) fenoxy] -N, N-dimethylethanaminu je první volba pro ženy s rakovinou prsu reagující na hormony, tj. rakovina prsu, která je jak ER, tak i progesteronem pozitivní. V USA je také podávána pro profylaktickou chemoprevenci u žen s vysokým rizikem rakoviny prsu. [36] Tamoxifen je čistý antiestrogenní trans-izomer a má rozdílné účinky u estrogenních cílových tkání v celém těle. Tamoxifen je selektivně antiestrogenní v prsu, ale v kostech estrogenu a rakovině endometria. [35] Tamoxifen podstupuje metabolismus fáze I v játre mikrozomálními enzymy cytochromu P450 (CYP) . Hlavními metabolity tamoxifenu jsou N-desmethyltamoxifen a 4-hydroxytamoxifen .
Krystalografická struktura 4-hydroxytamoxifenu [37] interaguje s aminokyselinami ER v doméně s vazbou na ligand. [38] Kontakt mezi fenolovou skupinou, molekulou vody a glutamátem a argininem v receptoru (ERα, Glu 353 / Arg 394) působí na vysokou vazebnou afinitu, takže 4-hydroxy tamoxifen s fenolickým kruhem, který se podobá kruhu A 17p- estradiol má více než 100krát vyšší relativní vazebnou afinitu než tamoxifen, který nemá fenol. Pokud je jeho skupina OH odstraněna nebo je změněna její pozice, je vazba vazby snížena. [5] [33]
Trifenyl-ethylenová část a postranní řetězec jsou nutné pro navázání tamoxifenu na ER, zatímco u 4-hydroxytamoxifenu se vedlejší řetězec a fenylpropen neobjevují jako rozhodující konstrukční prvky pro vazbu na ER. Zdá se, že zásaditost a délka postranního řetězce hrají rozhodující roli v vazebné afinitě k tamoxifenu k ER ani k β-kruhu tamoxifenu, ale stylbena z tamoxifenu je nezbytná pro vazbu na ER. Tato hydroxylová skupina je zvláště důležitá pro ER vazbu 4-hydroxytamoxifenu a ethylový postranní řetězec tamoxifenu vyčnívá z oblasti vazby ligandu ER. [38]
Zřídka se tamoxifenu vyskytuje rakovina dělohy, návaly horka a tromboembolismy. Lék může také způsobit hepatokarcinomy u potkanů, pravděpodobně kvůli ethylové skupině stlbenového jádra tamoxifenu, které je předmětem allylové oxidační aktivace, která způsobuje alkylaci DNA a štěpení vlákna. Tento problém je později opraven v toremifenu. [5] Tamoxifen je nestálejší než raloxifen na cílových místech kvůli interakcím mezi aminokyselinou ER v Asp-351 a antiestrogenním postranním řetězcem SERM. Boční řetězec tamoxifenu nemůže neutralizovat Asp-351, takže místo allostericky ovlivňuje AF-1 na proximálním konci ER. Tato záležitost je doplněna o druhou generaci léku raloxifenu. [35]
Toremifen (toremifenový citrát, viz obrázek 8), chemicky označený jako 2- (p - [(Z) -4-chlor-l, 2-difenyl-l-butenyl] fenoxy) derivát nesteroidního trifenyl-ethylenového antiestrogenu tamoxifen [5] s chlorovým substituentem v postranním řetězci ethylenu, který produkuje podobnou vazebnou afinitu k afinitě tamoxifenu. [33] Struktura a účinnost toremifenu je podobná struktuře tamoxifenu, ale má podstatné zlepšení ve srovnání se staršími léky, pokud jde o alkylaci DNA. Přítomnost přidaného atomu chloru snižuje stabilitu kationtů vytvořených z aktivovaných allylových metabolitů, a tím snižuje alkylační potenciál, a skutečně toremifen nevykazuje tvorbu DNA aduktu v hepatocytech hlodavců. Toremifen chrání před ztrátou kostní hmoty u modelů ovariektomizovaných potkanů a klinicky ovlivňuje markery resorpce kostí podobným způsobem jako tamoxifen. [5] Toremifen podstupuje metabolismus fáze I mikrozomálními enzymy cytochromu P450, jako je tamoxifen, ale především izoformou CYP3A4. Toremifen tvoří jeho dva hlavní metabolity N-desmethyltoremifen a deaminohydroxy-toremifen (ospemifen) tím, že podstoupí N-demethylation a deamination-hydroxylation. N-desmethyltoremifen má podobnou účinnost jako toremifen, zatímco 4-hydroxytoremifen má vyšší vazebnou afinitu k ER než toremifen. [37] 4-hydroxytoremifen má podobnou roli jako 4-hydroxytamoxifen. [39]
Raloxifen ([6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -benzothiofen-3-yl] - [4- [2- (1 -piperidyl) ethoxy] fenyl] -methanon benzothiofen SERM léků. Má vysokou afinitu k ER se silnou antiestrogenní aktivitou a tkáňově specifickými účinky odlišnými od estradiolu. [30] Raloxifen je agonista ER v kostech a kardiovaskulárním systému, ale v prsní tkáni a endometriu působí jako ER antagonista. Je značně metabolizován glukuronidovou konjugací ve střevě a kvůli tomu má nízkou biologickou dostupnost pouze 2%, zatímco tamoxifen a toremifen je přibližně 100%. [37]
Výhodou raloxifenu proti trifenyl-ethylenem tamoxifenu je nižší účinek na dělohu. Ohebná kloubová skupina, stejně jako antiestrogenní fenyl 4-piperidinoethoxy postranní řetězec, jsou důležité pro minimalizaci děložních účinků. Vzhledem k své pružnosti může boční řetězec získat ortogonální uspořádání vůči jádru [5] tak, že amin postranního řetězce raloxifenu je o 1 A bližší než tamoxifen na aminokyselinu Asp-351 v doméně vázající ligandu ERa. [35] [40]
Kritická úloha těsného vztahu mezi hydrofobním postranním řetězcem raloxifenu a hydrofobním zbytkem receptoru ke změně jak tvaru, tak náboje vnějšího povrchu komplexu SERM-ER byla potvrzena deriváty raloxifenu. Když se interakční vzdálenost mezi raloxifenem a Asp-351 zvýší z 2,7 Å na 3,5-5 Å, způsobuje zvýšený estrogen-podobný účinek komplexu raloxifen-ERa. Když je piperidinový kruh raloxifenu nahrazen cyklohexanem , ligand ztrácí antiestrogenní vlastnosti a stává se úplným agonistou. Interakce mezi antiestrogenním postranním řetězcem a aminokyselinou SERM Asp-351 je důležitým prvním krokem při tlumení AF-2. Přemístí šroubovice 12 z kapsy, která váže ligand, čímž se zabrání tomu, aby se koaktivátory vázaly na komplex SERM-ER. [35] [40]
Sloučeniny třetí generace nevykazují žádnou stimulaci dělohy, zvýšenou účinnost, žádné významné zvýšení návalů tepla nebo dokonce kombinaci těchto pozitivních atributů. [5]
Modifikace prvního dihydronaftalenu SERM, nafoxidinu (viz obrázek 10), který byl klinickým kandidátem pro léčbu rakoviny prsu, ale měl vedlejší účinky včetně závažné fototoxicity, vedl k lasofoxifenu ((5R, 6S) -6-fenyl-5- - (2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) -fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, viz obrázek 11). Nafoxidin má všechny tři fenyly omezené v koplanárním uspořádání jako tamoxifen. Při hydrogenaci se však redukuje dvojná vazba nafoxidenu a obě fenylly jsou cis-orientovány. Aminový postranní řetězec pak může přijmout axiální konformaci a lokalizovat tuto skupinu ortogonálně na rovinu jádra, jako je ralofoxifen a další méně uterotropní SERM.
Lasofoxifen je jedním z nejúčinnějších inhibitorů SERM v ochraně před ztrátou kostní hmoty a snížením cholesterolu. Výrazná perorální účinnost lasofoxifenu byla přičítána snížené intestinální glukuronidaci fenolu. [5] Na rozdíl od raloxifenu lasofoxifen splňuje požadavek farmakoforového modelu, který předpovídá rezistenci na glukuronidaci střevní stěny. Strukturální požadavek je neplanární topologie se stérickým objemem v blízkosti roviny kondenzovaného bicyklického aromatického systému. [41] Interakce mezi ER a lasofoxifenem jsou v souladu se všeobecnými rysy rozpoznávání SERM-ER. Lasofoxifeny velkého ohebného postranního řetězce končí ve skupině s pyrolidinovou hlavou a prochází směrem ven směrem k povrchu proteinu, kde přímo narušuje polohování spirály AF-2. Mezi lasofoxifenem a Asp-351 vzniká solný most. Neutralizace náboje v této oblasti ER může vysvětlit některé antiestrogenní účinky vyvolané lasofoxifenem. [23]
Indolový systém sloužil jako základní jednotka v SERMs a pokud byl amin připojen k indolu benzyloxyethylem, ukázalo se, že výsledné sloučeniny nemají žádnou předklinickou aktivitu dělohy a zároveň šetří kosti krys při účinností v nízkých dávkách. Bazedofen je jednou z těchto sloučenin. Vazebná doména jádra sestává z 2-fenyl-3-methylindolu a hexamethylenaminového kruhu v oblasti ovlivněné postranním řetězcem. Metabolizuje se glukuronidací s absolutní biologickou dostupností 6,2%, což je 3krát vyšší než u raloxifenu. Má agonistické účinky na metabolismus kostí a lipidů, ale ne na endometrium prsu a dělohy. [42] Je dobře tolerován a nevykazuje žádné zvýšení výskytu návalů horka, hypertrofii dělohy nebo citlivosti prsu. [5]
Ospemifen (Z-2- (4- (4-chlor-l, 2-difenylbut-l-enyl) fenoxy) ethanol, viz obr. 13) je trifenyllethylen a známý metabolit toremifenu. Je strukturálně velmi podobný tamoxifenu a toremifenu. Ospemifen nemá 2- (dimethylamino) ethoxyskupinu jako tamoxifen. Vzorové studie vztahu mezi strukturou a aktivitou shodily, že odstraněním této skupiny agonistické aktivity tamoxifenu v děloze bylo významně sníženo, ale ne v kostním a kardiovaskulárním systému. Předklinické a klinické údaje ukazují, že ospemifen je dobře tolerován bez závažných vedlejších účinků. Výhody, které ospemifen může mít u ostatních SERM, je jeho neutrální účinek na návaly horka a účinek ER-agonisty na vagínu, což zlepšuje příznaky suché vagíny. [43]
SERM mají čtyři odlišné způsoby vazby na ER. Jedním z těchto rysů jsou silné vodíkové vazby mezi ligandem a ERa Arg-394 a Glu-353, které vytvářejí linii "A-kruhové kapsy" a pomáhají ligand ponechat ve vazbě na ER. Tím se odlišuje od 17p-estradiolu, který je vodikem vázán k His-524 v "D-kruhové kapse". [24] Jiné výrazná vazba na kapsu vázající ligand je s téměř rovinnou základu struktury typicky složené z biarylového heterocyklu , ekvivalentu A-kruhu a B-kruhu 17p-estradiolu na odpovídající vazebné místo ; objemný postranní řetězec z biarylové struktury, analogický k B-kruhu 17p-estradiolu a nakonec druhá vedlejší skupina, která je ekvivalentem C a D-kruhu a obvykle aromatické, naplní zbývající část kapsy, která váže ligand. [41]
Malé rozdíly mezi těmito dvěma podtypy ER byly použity k vývoji subtyp-selektivních ER modulátorů, ale vysoká podobnost mezi těmito dvěma receptory činí vývoj velmi náročný. Aminokyseliny v doménách vázajících ligand se liší ve dvou polohách, Leu-384 a Met-421 v ERa a Met-336 a Ile-373 v ERβ, ale mají podobné hydrofobní a objemy. Avšak tvary a rotační bariéra aminokyselinových zbytků nejsou stejné, což vede k rozlišení a- a β-čelní plochy vazebné dutiny mezi ERa a ERβ. To způsobuje ERa-preferenční vazbu ligandových substituentů, které jsou zarovnány směrem dolů k Met-336, zatímco substituenty ligandu vyrovnávané směrem vzhůru k Met-336 se pravděpodobněji vážou na ERp. Další rozdíl je u Val-392 v ERα, který je nahrazen Met-344 v ERβ. Vazebný objem ERb je o něco menší a tvar trochu odlišný od ERα. Mnoho ERp-selektivních ligandů má do značné míry rovinné uspořádání, protože vazebná dutina ERp je mírně užší než vazba ERa, nicméně to samo o sobě vede k mírné selektivitě. Pro dosažení silné selektivity musí ligand umístit substituenty velmi blízko k jednomu nebo více aminokyselinovým rozdílům mezi ERa a ERb, aby se vytvořila silná odpudivá síla vůči jinému receptoru podtypu. Kromě toho struktura ligandu musí být tuhá. Odrazující interakce mohou jinak vést ke konformační změně ligandu a tudíž k vytvoření alternativních vazebních režimů. [24]
Tamoxifen je konvertován jaterním cytochromem P450 na 4-hydroxytamoxifen [23] a je selektivnějším antagonistou podtypu ERa než ERβ. [44] 4-hydroxytamoxifen se váže na ER v rámci stejné vazné kapsy, která rozpoznává 17β-estradiol. Rozpoznání receptoru 4-hydroxytamoxifenu se zdá být kontrolováno dvěma strukturálními rysy 4-hydroxytamoxifenu, fenolického kruhu A a objemného postranního řetězce. Fenolový kruh A vytváří vodíkové vazby na boční skupiny ER Arg-394, Glu-354 a na strukturálně konzervovanou vodu. Objemný postranní řetězec, vyčnívající z vazné dutiny, posune šroubovice 12 z kapsy, která váže ligand, aby zakryla část vázací kapsy koaktivátoru. Tvorba komplexu ER-4-hydroxytamoxifenu získává proteiny korepresorů. To vede ke snížené syntéze DNA a inhibici estrogenové aktivity. [23] Clomifen a torimefen produkují vazebné afinity podobně jako tamoxifen. [33] Takže tyto dvě léčiva jsou selektivnějšími antagonisty podtypu ERa než ERβ. [44]
Raloxifen, podobně jako 4-hydroxytamoxifen, se váže na ERa s hydroxylovou skupinou svého fenolického kruhu "A" (viz obrázek 15) prostřednictvím vodíkových vazeb s Arg-394 a Glu-353. Navíc k těmto vazbám raloxifen tvoří druhou vodíkovou vazbu k ER přes boční skupinu His-524 kvůli přítomnosti druhé hydroxylové skupiny v "D kruhu" (viz obr. 15). Tato vodíková vazba je rovněž na rozdíl od mezi-17p-estradiolu a His-524, jelikož je imidazolový kruh His-524 otočen, aby působil proti rozdílu polohy kyslíku v raloxifenu a 17p-estradiolu. Stejně jako u 4-hydroxytamoxifenu, objemný postranní řetězec raloxifenu vytěsňuje šroubovice 12. [23]
Lasofoxifenová interakce s ERa je typická pro ty, které existují mezi SERM-ERα, jako je téměř rovinná topologie (tetrahydronaftalen karbocykl), vodíkové vazby Arg-394 a Glu-353 a fenylové postranní řetězce lasofoxifenu vyplňující C-kroužek a D-kroužek objemu kapsy pro vazbu ligandu. Lasofoxifen odvádí šroubovice 12 a zabraňuje vazbě proteinů koaktivátoru s motivy LXXLL. Toto je dosaženo lasofoxifenem zabírajícím prostor normálně naplněný boční skupinou Leu-540 a modulací konformace zbytků helixu 11 (His-524, Leu-525). Dále lasofoxifen přímo narušuje polohování helixu 12 ethylpyrrolidinovou skupinou léčiva. [23] Studie in vitro naznačují, že bazedoxifen kompetitivně blokuje 17β-estradiol vysokou a podobnou vazbou jak na ERa, tak na ERβ. [45] Hlavní vazebná doména bazedoxifenů sestává z 2-fenyl-3-methylindolu a hexamethylenaminového kruhu v oblasti postižené postranním řetězcem. [42]
Ospemifen je oxidační deaminovaný metabolit toremifenu, který má podobnou vazbu na ER s toremifenem a tamoxifenem. Kompetitivní vazba na ER a ERb tří metabolitů 4-hydroxy ospemifenu, 4'-hydroxy ospemifenu a 4-hydroxy-, postranního řetězce karboxylové kyseliny Ospemifen je alespoň tak vysoká jako původní sloučenina. [46]
Objev SERMs způsobily pokusy vyvinout novou antikoncepci. Klomifen a tamoxifen zabraňovali oplodnění u potkanů, ale u člověka dělali opak. Klomifen úspěšně indukoval ovulaci u subfertilních žen a 1. února 1967 byl schválen v USA pro léčbu ovulační dysfunkce u žen, které se pokoušely otehotnit. [3] Toxikologické problémy znemožňují dlouhodobé užívání klomifenu a dalšímu vývoji léků pro další možné aplikace např. léčba a prevence rakoviny prsu . [4]
Ke schválení tamoxifenu v prosinci 1977 jako hormonální léčbě a prevenci rakoviny prsu to trvalo dalších 10 let. [4] Objev z roku 1987, že SERMs tamoxifen a raloxifen , které byly tehdy považovány za antiestrogeny kvůli antagonistickým účinkům v prsní tkáni, vykazují estrogenní účinky při prevenci ztráty kostní hmoty u potkanů s ovariektomií, měl velký vliv na naše chápání funkce estrogenových receptorů a nukleárních receptorů obecně. [5] Termínem SERM se uvádějí tyto sloučeniny, které mají kombinaci agonisty estrogenu, částečného agonisty nebo antagonistické aktivity v závislosti na tkáni. [3] Ukázalo se, že toremifen je kompatibilní s tamoxifenem av roce 1996 byl schválen pro použití při léčbě rakoviny prsu u postmenopauzálních žen. [47]
Raloxifen původně selhal jako lék proti rakovině prsu kvůli špatným laboratorním výsledkům v porovnání s tamoxifenem [30] ale estrogenní účinky raloxifenu na kosti vedly k jeho znovuobjevení a schválení v roce 1997. [4] Byl schválena pro prevenci a léčbu osteoporózy a byl prvním klinicky dostupným SERM k prevenci jak osteoporózy, tak rakoviny prsu. [5] Ospemifen byl schválen dne 26. února 2013 pro léčbu mírné až těžké dyspareunie , která je příčinou vulvální a vaginální atrofie způsobené menopauzou . Kombinovaná terapie s konjugovanými estrogeny a bazedoxifenem SERM byla schválena dne 3. října 2013 pro léčbu vazomotorických příznaků spojených s menopauzou. Bazedoxifen se také používá k prevenci postmenopauzální osteoporózy. [4] Hledání silného SERM s účinností kostí a lepší biologickou dostupností než raloxifen vedlo k objevu lasofoxifenu. [23] Přestože byla lasofoxifen schválen v roce 2009, nebylauvedena na trh po dobu tří let od schválení, takže povolení na uvedení na trh propadla. [48] V Evropě je bazedoxifen indikován k léčbě osteoporózy u postmenopauzálních žen s vyšším rizikem zlomenin, zatímco v Indii byl ormeloxifen použit pro dysfunkční děložní krvácení a kontrolu porodnosti. [4]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.