malaltia autosòmica hereditària que genera malformacions vasculars From Wikipedia, the free encyclopedia
La síndrome o malaltia de Rendu-Osler-Weber, o telangièctasi hemorràgica hereditària (HHT de l'anglès Hereditary Haemorrhagic Telangiectasia),[1] és un rar trastorn genètic autosòmic dominant que es caracteritza per la formació de vasos sanguinis anormals (telangiectàsies) a la pell[2] i membranes mucoses,[3] i sovint en òrgans com com els pulmons,[4] la melsa,[5] l'ull,[6] el fetge[7] i el cervell.[8]
![]() ![]() | |
Tipus | malaltia autosòmica dominant, malaltia vascular i malaltia ![]() |
---|---|
Epònim | William Osler, Henri Rendu i Frederick Parkes Weber (en) ![]() ![]() |
Especialitat | genètica mèdica ![]() |
Patogènesi | |
Associació genètica | SMAD4 (en) ![]() ![]() ![]() |
Classificació | |
CIM-11 | LA90.00 ![]() |
CIM-10 | I78.0 ![]() |
CIM-9 | 448.0 ![]() |
Recursos externs | |
OMIM | 187300, 600376, 601101, 615506 i 187300 ![]() |
DiseasesDB | 9303 ![]() |
MedlinePlus | 000837 ![]() |
eMedicine | 957067 i 2048472 ![]() |
MeSH | D013683 ![]() |
GeneReviews | Panoramica ![]() |
Orphanet | 774 ![]() |
UMLS CUI | C0039445 i C0039445 ![]() |
DOID | DOID:1270 ![]() |
Pot causar hemorràgies nasals freqüents i copioses,[9] sagnat agut i crònic de l'aparell digestiu,[10] alteracions del sistema portal hepàtic,[11] hepatitis hipòxica fatal,[12] hemorràgia subaracnoidal,[13] edema cerebral difús i hèrnia transtentorial per encefalopatia hepàtica,[14] hematoma hepàtic,[15] anèmia,[16] pancitopènia,[17] hipoxèmia infantil,[18] ascites,[19] cirrosi congestiva,[20] dispnea greu amb cianosi,[21] hemotòrax durant la gestació,[22] insuficiència cardíaca,[23] hemoptisi recurrent,[24] diversos problemes obstètrics i neonatals,[25] crisis de dolor per periostitis radial hiperdensa,[26] abscessos cerebrals familiars,[27] fístula arteriovenosa espinal,[28] fístula arteriovenosa pulmonar,[29] aneurismes intracranials,[30] esquizencefàlia (un defecte en el còrtex),[31] embòlia paradoxal (originada en el sistema venós però que oclou una artèria),[32] hipertensió arterial pulmonar[33] i altres complicacions greus derivades de l'afectació multiorgànica. El tractament se centra en la reducció de l'hemorràgia per lesions de vasos sanguinis i, de vegades, la cirurgia,[34] l'escleroteràpia[35] o altres procediments mèdics orientats a eliminar les malformacions arteriovenoses als òrgans.[36] El sagnat crònic requereix sovint suplements de ferro i, ocasionalment, transfusions de sang.[37] En certs casos, l'admistració d'agents anfifibrinolítics (un grup de medicaments que ajuden a la coagulació de la sang) i antiangiogènics pot per beneficiosa.[38] El bevacizumab és una eina terapeútica usada en individus amb HHT que tenen la funció hepàtica molt alterada o anèmia refractària al tractament convencional.[39]
La malaltia de Rendu-Osler-Weber es produeix en una de cada 5.000-8.000 persones a Amèrica del Nord.[40] A Espanya té una prevalença estimada de 16,8 casos/100.000 habitants i una taxa de mortalitat del 0,16 per cent anual, amb notables diferències entre províncies.[41]
La malaltia porta els noms de Sir William Osler, Henri Jules Louis Marie Rendu i Frederick Parkes Weber, que la van descriure a finals del segle xix i principis del XX.[42]
La síndrome de Rendu-Olser-Weber té un patró d'herència autosòmic dominant, per tant una persona afectada presentarà un dels dos al·lels mutats, i tindrà una probabilitat del 50 per cent de transmetre l'al·lel a la seva descendència.[43] S'ha descrit que l'homozigosi pel al·lel mutat és letal en models preclínics murins,[44] per tant es força probable que també ho sigui en humans. La telangièctasi hemorràgica hereditària té una expressió genètica variable i dependent de l'edat. A causa de l'acció de gens reguladors els individus d'una mateixa família, encara que tinguin una mutació idèntica, poden desenvolupar lesions en diferents territoris corporals o presentar quadres clínics de la malaltia d'una gravetat molt dispar.[45]
Actualment es reconeixen 5 tipus genètics,[46] tot i que només tres han estat relacionat amb tres gens. D'aquests tres més del 80% dels casos corresponen a mutacions en el gen ENG (HHT tipus 1) o en el gen ACVRL1 (HHT tipus 2).[47] Respectivament, ambdós gens codifiquen pel correceptor i el receptor de BMP9, una citocina de la familia de la via de senyalització de TGF-β, que està relacionada amb la maduració dels vasos sanguinis.[48] El tercer gen és el MADH4, que codifica per a la proteïna intracel·lular SMAD4, que forma part de la via canònica de senyalització de la familia de TGF-β.[49]
L'expressió del gen ENG o del ACVRL està restringida només a endoteli, per la qual cosa explicaria que no hi hagués cap altra patologia associada. En canvi, l'expressió de MADH4 és més ubiqua i per tant els individus amb aquesta mutació poden patir poliposi juvenil.[50]
Es creu que l'aparició de les malformacions arteriovenoses (AVM de l'anglès arterio-venous malformation) es pot donar per dos motius diferents. Un primer mecanisme seria la pèrdua local de l'al·lel no mutat, cosa que es coneix com a hipòtesi de Knudson.[51] Per tant, aquella regió perdria la capacitat de maduració dels vasos i es generarien aquestes malformacions. El segon mecanisme es basa en l'equilibri de senyals proliferatives i senyals maduradores. En aquelles regions on les senyals proliferatives fossin més fortes en comparació a les maduradores i tenint en compte que l'individu afectat només té un al·lel funcional, es generaria una descompensació, provocant que el vas no madures correctament, generant les malformacions arteriovenoses.[52] Tots els gens que estan relacionats amb l'aparició de HHT formen part de la via de senyalització de la superfamilia del factor de creixement transformant beta.[53] Concretament, el gen ACVRL codifica al receptor ALK1[54] i el gen ENG codifica al seu coreceptor, l'endoglina.[55] Aquestes dues proteïnes es troben en la membrana de les cèl·lules endotelials i s'uneixen específicament a dues citocines anomenades BMP9 i BMP10.[56] Degut a la presència de BMP9, el complex format per ALK1 i endoglina s'activa i activa a un grup de proteïnes anomenades SMAD, que es troben dins de la cèl·lula. Això és, aquest receptor es capaç d'activar a SMAD1 a SMAD5 i SMAD8, que seguidament s'uniran a SMAD4.[54] Aquest complex viatjarà fins al nucli, on actuarà de factor de transcripció, activant gens que entre d'altres, aturaran la proliferació i promouran la unió entre les cèl·lules endotelials.[57][58][59] Les mutacions en ACVRL, ENG i MADH4 provoquen que aquesta via de senyalització no funcioni correctament i que la seva activació sigui més reduïda, impedint així l'activació dels mecanismes moleculars implicats en la maduració del vas.[60]