Esteatosi hepàtica
vacúols de triacilglicerols de mida diversa que s'acumulen en les cèl·lules del fetge / From Wikipedia, the free encyclopedia
L'esteatosi hepàtica,[1] també coneguda com a lipoïdosi hepàtica,[1] és una condició patològica potencialment reversible amb vacúols de triacilglicerols de mida diversa que s'acumulen en les cèl·lules del fetge a través del procés d'esteatosi (emmagatzematge excessiu de greix). Si bé té múltiples causes, el fetge gras pot ser considerat una sola malaltia que es produeix a tot el món en aquells amb consum excessiu d'alcohol i en els quals són obesos (amb efectes de la resistència a la insulina o sense).[2][3] La malaltia també s'associa amb altres processos que influeixen en el metabolisme dels greixos.
«fetge gras» redirigeix aquí. Vegeu-ne altres significats a «foie gras». |
Micrografia d'una esteatosi hepàtica no alcohòlica, mostrant una esteatosi macrovesicular marcada. Tinció: Tricròmic de Masson/Verhoeff. | |
Tipus | lipidosi i malaltia |
---|---|
Especialitat | gastroenterologia |
Patogènesi | |
Associació genètica | LCP1 (en) , PNPLA3 (en) , YIPF1 (en) , SAMM50 (en) , PARVB (en) , ESRRG, FARP1 (en) , FDFT1 (en) , ST8SIA1 (en) , CACNA2D1 (en) , MACROD2, SLC9A9 (en) i COL13A1 |
Classificació | |
CIM-10 | K70, K76.0 |
CIM-9 | 571.0, 571.8 |
Recursos externs | |
OMIM | 228100 |
DiseasesDB | 18844 |
eMedicine | 175472 i 170409 |
MeSH | D005234 |
UMLS CUI | C0015695 i C0015696 |
DOID | DOID:9452 |
L'enolisme altera els normals processos bioquímics del teixit adipós; això inclou una activació inadequada de la lipòlisi, una absorció anòmala de la glucosa mediada per la insulina i pertorbacions en la secreció i expressió de les adipocines −entre elles l'adiponectina−, uns canvis que promouen un estat inflamatori persistent. La lipòlisi indueix l'aparició de l'esteatosi hepàtica i les adipocines poden afectar altres teixits corporals. El ritme de progressió i la gravetat l'esteatosi hepàtica varia segons paràmetres individuals, com ara l'estat nutricional de base.[4] Existeix una resposta sexual dimòrfica davant l'alcohol i, per tant, en la gènesi de l'esteatosi alcohòlica. Les dones són més proclius a desenvolupar malalties relacionades amb l'alcohol i la inflamació que aquest provoca, possiblement a causa de factors hormonals i de la seva distribució i proporció corporal del teixit adipós.[5]
Morfològicament és difícil distingir l'esteatosi hepàtica alcohòlica de la no alcohòlica, ja que totes dues mostren canvis grassos micro i macrovesiculars en diferents etapes de la seva evolució. Pel diagnòstic de l'esteatosi són fonamentals els estudis ecogràfics i/o de RM, la qual determina la relació aigua-greix en el fetge amb una bona especificitat (~93%) i alta sensibilitat (~96%) i detecta bé l'esteatosi quan és >20% del parènquima.[6] La espectroscòpia de ressonància magnètica nuclear és un procediment de molta fiabilitat, si bé no és una tècnica a l'abast de la majoria de centres mèdics.[7] La TC d'energia única quantitativa també és una eina diagnòstica vàlida, ja que diferencia la densitat del teixit hepàtic sa i la de l'esteatòsic.[8] Sobretot en malalts obesos, l'elastografia per ressonància magnètica, un procediment d'imatge avançat, obté millors resultats detectant la progressió fibrosa en el fetge gras que les proves ultrasonogràfiques de darrera generació,[9] encara que les millores en l'elastografia realitzada amb puls ecogràfic amb tecnologia de control de paràmetres atenuats mostren uns alts índexs de sensibilitat i especificitat.[10] A banda de les habituals analítiques de perfil hepàtic i lipídic, les proves d'alè amb metacetina tenen utilitat a l'hora de diferenciar les esteatosis simples de les esteatohepatitis no alcohòliques.[11]
El fetge gras simple té un curs benigne, mentre que un 25% dels pacients sense tractar que presenten esteatosi hepàtica amb canvis d'inflamació i fibrosi poden desenvolupar una cirrosi en un període d'uns 10 anys. Cal recordar que la cirrosi apareix en el fetge d'un alcohòlic i també en el de un no alcohòlic. Els principals factors de risc per a sofrir aquestes complicacions a partir d'un fetge gras són: edat (més de 45 anys), concurrència de diabetis tipus II i elevació dels nivells de triglicèrids i transaminases en les analítiques de sang. És recomanable efectuar una biòpsia hepàtica a les persones amb criteris de fetge gras que presentin almenys dos dels factors abans esmentats.[12]
Una presentació poc freqüent del trastorn és l'esteatosi hepàtica focal multinodular, que es caracteritza per lesiones hiperecòiques, de vegades confluents i de marges definits; les quals necessiten un acurat diagnòstic diferencial amb altres malalties del fetge com abscessos, adenomatosi, hemangiomatosi o hepatocarcinoma multicèntric.[13]
L'esteatosi no alcohòlica (EHNA) s'acompanya d'alteracions electrocardiogràfiques relacionades amb el sistema de conducció cardíac.[14] Per aquest motiu, es considera que pot ser un factor aritmogènic que es correlaciona també amb la presència de greix ectòpic a miocardi i pericardi.[15] S'ha fet palès que la malnutrició materna o durant el primer període postnatal provoca canvis epigenètics que condicionen el desenvolupament de l'EHNA, principalment alterant les circuits hipotalàmics que regulen l'homeòstasi energètica.[16] Altres estudis fan èmfasi en la importància de l'estrès oxidatiu i dels nivells de coure orgànic en la patogènesi de l'EHNA.[17] L'EHNA pot potenciar els efectes adversos de determinats fàrmacs, com ara el paracetamol,[18] alguns antibiòtics (telitromicina,[19] piperacilina/tazobactam[20]), certs agents antihipertensius i anestèsics inhalatoris o de la ticlopidina.[21]
En el món occidental és l'hepatopatia predominant amb una prevalença del 20-30%, segons diferents estudis, i ocasiona un cost sanitari considerable.[22][23] Afecta el 25% dels europeus adults i és la principal causa de malaltia hepàtica avançada al nostre continent; associada a un increment dels casos de síndrome metabòlica.[24] Diversos estudis epidemiològics indiquen que existeix una relació, no vinculada amb el normal procés d'envelliment o la menopausa, entre l'EHNA i malalties en aparença independents del dipòsit de lípids al fetge, com la sarcopènia i l'osteoporosi.[25] Pel que fa a l'osteoporosi, encara no es coneixen del tot les complexes interaccions mútues entre l'esquelet, el teixit adipós i el fetge; en les quals intervenen múltiples factors, com ara la inflamació crònica, els nivells de vitamina D3, d'irisina,[26] de somatotropina o d'osteopontina,[27] per exemple. Les evidències indiquen, però, que és recomanable fer un seguiment de la densitat mineral òssia en les persones amb EHNA.[28]
Un problema preocupant és l'augment de la incidència d'EHNA entre la població pediàtrica i juvenil. Es creu que en els propers 10 anys serà en els països occidentals la principal causa de patologia hepàtica, fallida hepàtica i trasplantament de fetge en dits grups d'edat. Molts especialistes consideren que el fet té uns orígens que van més enllà de la modificació dels hàbits alimentaris i que la investigació al respecte es escassa o limitada a camps excessivament concrets, de forma que el coneixement de la patofisiologia del trastorn es pobre i ha reduït les opcions de teràpies efectives des que aquesta malaltia fou descrita per primera vegada en nens a mitjans de la dècada de 1970. Per exemple, es desconeix el possible paper del FXR (un receptor nuclear d'hormones expressat al fetge i l'intestí, en anglès: Farnesoid X Receptor)[29] en la gènesi d'EHNA durant l'etapa de desenvolupament infantil/juvenil.[30] El FXR intervé en la regulació del metabolisme de l'àcid araquidònic i el desequilibri entre els metabòlits d'aquesta substància es considera un dels elements implicats en la progressió de l'EHNA.[31] Farmacòlegs japonesos treballen en l'obtenció de nous medicaments antidislipidèmics basats en antagonistes del FXR.[32] Diversos estudis posen l'accent sobre la coincidència de fetge gras i alteracions de la microbiota intestinal en nens i adolescents obesos, indicant que l'ús de probiòtics podria ser beneficiós per tractar el trastorn.[33] Ara bé, altres treballs adverteixen que probiòtics, prebiòtics i simbiòtics no tenen activitat en diferents cohorts de la mateixa població, un fet que fa recomanable l'estudi del perfil metagenòmic i metabolòmic de la flora per identificar els subgrups de pacients en els que aquest tipus de teràpia podria ser útil.[34] Alguns autors alerten del risc de mercantilització medicamentosa en l'abordatge de l'esteatosi hepàtica en aquest grup etari, poc adherent[35] a les dietes hipocalòriques i l'exercici físic, ja que recórrer a intervencions farmacològiques en aparença innòcues pot ser una opció senzilla amb efectes contraproduents.[36] S'ha observat que en els malalts sotmesos a cirurgia bariàtrica es produeix una significativa millora dels marcadors histològics i bioquímics d'EHNA.[37] No és, però, un procediment aplicable a tots els pacients amb aquesta patologia.[38]
Els darrers avenços en proteòmica intenten aclarir les complexes disfuncions mitocondrials que provoquen la transformació de l'EHNA en una esteatohepatitis no alcohòlica.[39] A hores d'ara, nous fàrmacs orientats a tractar específicament aquesta variant d'esteatosi hepàtica en persones amb alt risc de progressió es troben en diferents fases d'assaig (elafibranor, ácid obeticòlic, emricasan, liraglutida o aramchol, per mencionar alguns).[40] Els àcids grassos omega 3 tenen un efecte beneficiós sobre la funcionalitat hepàtica i redueixen l'hipertrigliceridèmia i els nivells de transaminases, però -histològicament- la seva capacitat de reducció de l'esteatosi no sembla gaire significativa, siguin aportats per la dieta o en forma de suplements.[41] Un inhibidor per via oral de l'acetil-CoA carboxilasa, el GS-0976, disminueix significativament la quantitat de greix hepàtic dels malalts d'esteatohepatitis no alcohòlica, però augmenta el nivell de triglicèrids en sang.[42]
Experiments fets en ratolins indiquen que el resveratrol, juntament amb una certa restricció calòrica, pot tenir un efecte protector davant l'esteatosi hepàtica; ja que activa el procés autofàgic i disminueix l'estrès del reticle endoplasmàtic dels hepatòcits.[43] Aquestes troballes concorden amb observacions anteriors sobre el paper de dita substància en la prevenció de l'esteatosi no alcohòlica i la reparació d'un metabolisme lipídic alterat.[44] Diverses combinacions de productes vegetals propis de la farmacopea oriental han estat proposades com suplements dietètics o agents preventius.[45][46] La silimarina, una substància extreta del card marià i ja utilitzada com a tònic hepàtic pels herbolaris occidentals, ha demostrat tenir efectes benèfics in vivo i in vitro sobre els fetges de ratolins sotmesos a una esteatohepatitis no alcohòlica induïda.[47] S'han realitzat treballs en animals d'experimentació per valorar l'acció terapèutica de l'eugenol (4-alil-2-metoxifenol) sobre el fetge gras, un oli extret principalment del clavell d'espècia de l'arbre Syzygium aromaticum, com que sembla regular determinats mecanismes que controlen l'acumulació lipídica en el fetge.[48] La major part d'aquests productes són polifenols d'origen natural, que oscil·len entre agrupacions moleculars molt petites i compostos altament polimeritzats. A banda de la seva diversitat química, l'avaluació rigorosa de l'activitat que tenen sobre el fetge gras i altres patologies hepàtiques depèn de múltiples factors (per exemple: genotip del vegetal, cultivar, temps de collita, condicions d'emmagatzematge), sent difícil aconseguir una sistematització metodològica dels experiments i/o assajos relacionats amb el seu efecte sobre la salut.[49] La pioglitazona (un fàrmac emprat per tractar la diabetis tipus 2) també sembla tenir la capacitat d'atenuar l'esteatosi, al millorar l'expressió dels gens hepàtics relacionats amb la lipòlisi i inhibir la dels responsables de la lipogènesi.[50] Segons treballs experimentals, l'ezetimiba (un hipolipemiant) podria reduir el grau d'esteatosi;[51] encara que estudis recents afirmen que dit fàrmac millora els indicadors de lesió hepàtica en el fetge gras no alcohòlic, però no disminueix quantitativament l'esteatosi.[52] La vildagliptina, un altre compost hipolipemiant que és un inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP4), actua afavorint l'acció de les incretines GLP-1 i GIP (polipèptid inhibidor gàstric, en anglès: Gastric Inhibitory Polypeptide), un fet que disminueix els nivells de triglicèrids hepàtics amb independència del pes corporal i sense alterar la resistència perifèrica a la insulina.[53] Un problema de molts d'aquests compostos és que els seus efectes secundaris a llarg termini poden ocasionar més perjudicis en determinats pacients que els beneficis que aporten al tractament de l'esteatosi hepàtica. Per exemple, cal tenir una precaució especial a l'hora de prescriure inhibidors de la DPP4 en persones amb problemes cardíacs.[54] Estudis en murins indiquen que dosis baixes de CO augmenten els mecanismes d'autofàgia i tenen un efecte protector davant l'esteatosi hepàtica induïda, sense provocar danys als hepatòcits.[55] L'autofàgia cel·lular té un paper important en la degradació de les macromolècules lipídiques i l'excés d'etanol limita aquesta funció, fet que -a més de generar esteatosi- comporta una hepatotoxicitat greu i afavoreix l'apoptosi de les cèl·lules del fetge. Per tant, recuperar la normalitat dels processos autofàgics és un objectiu terapèutic en el tractament del fetge gras alcohòlic i les seves serioses complicacions. Proves en animals posen de manifest que fàrmacs ja clínicament disponibles com la rapamicina o la carbamazepina podrien tenir aplicacions en aquest camp de recerca.[56][57]
Per quantificar amb valor pronòstic la mida dels vacúols en determinats casos, s'ha crear un mètode automatitzat d'anàlisi d'imatges de les preparacions histològiques hepàtiques tenyides amb hematoxilina-eosina.[58]