Karcinogeneza

Karcinogeneza, koja se naziva i onkogeneza ili tumorigeneza jest proces stvaranje kancera i benignih tumora, pri čemu su normalne ćelije transformiraju u ćelija raka. Proces karakteriziraju promjene na ćelijskim, genetičkim i epigenetičim nivoima i abnormalna ćelijska dioba. Podjela ćelija je fiziološki proces koji se javlja u gotovo svim tkivima i pod različitim okolnostima. Normalno, ravnoteža između proliferacije i programirane ćelijske smrti, u obliku apoptoze, održava se na integritet tkiva i organa. Prema prevladavajućoj prihvaćenoj teoriji karcinogeneze, teoriji somatskih mutacija, mutacija u DNK i epimutacija koje dovode do raka remete pravilnost ove ovih procesa, ometajući programiranje koje ih regulira, narušavajući normalnu ravnotežu između proliferacije i ćelijske smrti. To rezultira nekontroliranom diobom ćelija i evolucije tih ćelija pomoću prirodne selekcije u tijelu. Samo određene mutacije dovode do raka, dok većina mutacija ne.

Kanceri i tumori uzrokovani su nizom mutacija. Svaka mutacija donekle mijenja ponašanje ćelije.

Varijante nasljeđenih gena mogu predisponirati nositelja za rak. Osim toga, okolišni faktori poput kancerogenih i zračenja uzrokuju mutacije koje mogu pridonijeti razvoju raka. Konačno, slučajne greške u normalnoj replikaciji DNK mogu rezultirati karcinomom, uzrokujući mutacije.^[1] Obično je potreban niz od nekoliko mutacija za određene klase gena prije nego što se normalna ćelija transformira u ćeliju raka.^{[2][3][4][5][6]} U prosjeku, naprimjer, 15 tzv. "vozačkih mutacija" i 60 "putničkih" mutacija uzrokuje rak debelog crijeva.^[2] Mutacije u genima koji reguliraju diobu stanica, apoptoza (ćelijska smrt) i popravak DNK mogu rezultirati nekontroliranom proliferacijom stanica i rakom.

Kancer je u osnovi bolest regulacije rasta tkiva. Da bi se normalna ćelija transformirala u ćeliju raka, geni koje reguliraju rast i ćelijsku diferencijaciju moraju se promijeniti.^[7] Genetičke i epigenetičke promjene mogu se pojaviti na mnogim razinama, od dobijanja ili gubitka čitavih hromosoma, do mutacije koja utiče na jednonukleotidni polimorfizam DNK ili do utišavanja ili aktiviranja mikroRNK koja kontrolira ekspresiju 100 do 500 gena.^[8][9] Postoje dvije široke kategorije gena na koje utiču ove promjene. Onkogeni mogu biti normalni geni koji su izraženi na neprikladno visokom nivou ili izmijenjeni geni koji imaju nova svojstva. U oba slučaja, ekspresija ovih gena promovira maligni fenotip ćelija raka. Tumor-suppresorsk geni su geni koji inhibiraju ćelijsku diobu, preživljavanje ili druga svojstva ćelija raka. Geni za suzbijanje tumora često su onemogućeni genetičkim promjenama koje podstiču rak. Konačno Oncovirinae, virusi koji sadrže onkogen, kategorizirani su kao onkogeni jer izazivaju rast tumorskih tkiva u domaćinima. Ovaj proces se naziva i virusna transformacija.

Segment debelog crijeva sa polipima i pratećim promjenama

Učestalost epigenetičkih promjena u genima za popravak DNK u sporadičnim karcinomima i u susjednim poljskim defektima

Kancer	Gen	Frevencija u kanceru	Frekvencija u defektu polja	Reference
Rak debelog crijeva	MGMT	46%	34%	[10]
Rak debelog crijeva	MGMT	47%	11%	[11]
Rak debelog crijeva	MGMT	70%	60%	[12]
Rak debelog crijeva	MSH2	13%	5%	[11]
Rak debelog crijeva	ERCC1	100%	40%	[13]
Rak debelog crijeva	PMS2	88%	50%	[13]
Rak debelog crijeva	XPF	55%	40%	[13]
Rak glave i vrata	MGMT	54%	38%	[14]
Rak glave i vrata	MLH1	33%	25%	[15]
Rak glave i vrata	MLH1	31%	20%	[16]
Rak želuca	MGMT	88%	78%	[17]
Rak želuca	MLH1	73%	20%	[18]
Rak jednjaka	MLH1	77%–100%	23%–79%	[19]

Neki od malih polipa u defektu polja prikazani na fotografiji otvorenog segmenta debelog crijeva mogu biti relativno dobroćudne neoplazme. U studiji iz 1996. o polipovima veličine manje od 10 mm koji su pronađeni tokom kolonoskopije, a nakon kojih su uslijedile ponovljene kolonoskopije tokom tri godine, 25% je ostalo nepromijenjene veličine, 35% regresirano ili smanjeno, a 40% povećano.^[20]

Tkivo se može organizirati u kontinuiranom spektru od normalnog do kancerskog.

Biološka svojstva ćelija raka

U Hanahanovom i Weinbergovom članku iz 2000. godine, biološka svojstva malignih tumorskih ćelija sažeta su na sljedeći način:^[21]

• Sticanje samodostatnosti signala rasta, što dovodi do nekontroliranog rasta.
• Gubitak osjetljivosti na signale protiv rasta, što također dovodi do nekontroliranog rasta.
• Gubitak kapaciteta za apoptoze, omogućavajući rast uprkos genetičkim greškama i vanjskim signalima protiv rasta.
• Gubitak kapaciteta za starenje, što dovodi do neograničenog replikativnog potencijala (besmrtnost)
• Sticanje sposobnosti trajne angiogeneze, omogućavajući tumoru rast van ograničenja pasivne difuzije hranjivih tvari.
• Sticanje sposobnosti invazije na susjedna tkiva, definirajuće svojstvo invazivnog karcinoma.
• Sticanje sposobnosti sijanja metastaza na udaljenim mjestima, kasno svojstvo nekih malignih tumora (karcinoma ili drugih).

Završetak ovih više koraka bio bi vrlo rijedak događaj bez sljedećeg:

• Gubitak kapaciteta za popravljanje genetičkih grešaka, što dovodi do povećane stope mutacija (genomska nestabilnost), čime se ubrzavaju sve ostale promjene.

Ove biološke promjene su klasične u karcinomima; drugi maligni tumori možda nemaju sve. Na primjer, s obzirom na to da su invazija tkiva i podsticanje na udaljena mjesta normalnih svojstava leukocita, ti koraci nisu potrebni u razvoju leukemija. Ni različiti koraci ne predstavljaju nužno pojedinačne mutacije. Na primjer, inaktivacija jednog gena, koji kodira protein p53, uzrokovat će genomsku nestabilnost, izbjegavanje apoptoze i povećanu angiogenezu. Nadalje, ne dijele se sve ćelije raka. Umjesto toga, podskup ćelija u tumorima, zvani matične ćelije raka, repliciraju se same jer stvaraju diferencirane ćelije.^[22]

Također pogledajte

• Kancer