From Wikipedia, the free encyclopedia
Gen za suzbijanje tumora ili gen supresije tumora ili antionkogen je gen koji regulira ćeliju tokom diobe i replikacije ćelija.[1] Ako ćelija nekontrolirano raste, to će rezultirati kancerom. Kada je gen supresor tumora, to dovodi do gubitka ili smanjenja njegove funkcije. U kombinaciji s drugim genetičkim mutacijama, to bi moglo omogućiti ćeliji da raste nenormalno. Gubitak funkcije za ove gene može biti još značajniji u razvoju raka kod ljudi, u usporedbi s aktivacijom onkogena.[2]
Supresorski geni tumora (TSGs) mogu se grupirati u sljedeće kategorije: domaćinski geni, geni vratari i u novije vrijeme geni za uređenje okruženja. Geni domaćini osiguravaju stabilnost i održavanjegenoma, popravljanjem DNK, a zatim, kada mutiraju, dopuštaju nakupljanje mutacija.[3] U međuvremenu, geni čuvari vrata (vratari) direktno reguliraju ćelijski rast ili inhibiranjem progresije ćelijskog ciklusa ili induciranjem apoptoza. Na kraju, geni za uređenje okruženja reguliraju rast, doprinoseći unutarćelijskoj okolini, kada mutirani mogu izazvati promjenu koja promovira neregulirano širenje.[4] Sheme klasifikacije se razvijaju u skladu sa napretkom biomedicine iz više područja, uključujući molekulsku biologiju, genetiku i epigenetiku.
Kodirani proteini većine gena za suzbijanje tumora inhibiraju proliproliferaciju ćelija ili preživljavanje. Iaktivacija gena za suzbijanje tumora stoga dovodi do razvoja tumora, eliminacijom negativnih regulatornih proteina. U većini slučajeva, tumorski supresorski proteini inhibiraju iste ćelijske regulacijske puteve koje stimuliraju produkti onkogena.[5] Dok geni za suzbijanje tumora imaju istu glavnu funkciju, imaju različite mehanizme djelovanja koje izvode njihovi transkribovani proizvodi, što uključuje sljedeće:[6]
Naučnici Shahjehan A. Wajed i drugi navode da se ekspresija gena, uključujući supresore tumora, može promijeniti biohemijskim promjenama, poznatim kao metilacija DNK.[16] Metilacija je primjer epigenetičkih modifikacija, koje obično reguliraju ekspresiju u genima sisara. Dodavanje metilne grupe ili histonskih repova ili direktno na DNK dovodi do toga da se nukleosom čvrsto upakuje, ograničavajući transkripciju bilo kojih gena u ovoj regiji. Ovaj proces ne samo da ima sposobnost inhibiranja ekspresije gena, već može povećati i mogućnost mutacija. Stephen Baylin je primijetio da ako regije promotora dožive fenomen poznat kao hipermetilacija, to bi moglo rezultirati kasnijim transkripcijskim greškama, utišavanjem gena za supresor tumora, pogrešnim savijanjem proteina i na kraju rakom. Baylin i drugi pronašli su inhibitore metilacije, poznate kao azacitidin i decitabin. Ovi spojevi zapravo mogu pomoći u sprječavanju rasta raka, induciranjem ponovne ekspresije prethodno utišanih gena, zaustavljanjem ćelijskog ciklusa tumorske ćelije i prisiljavanjem na apoptozu.[17]
Postoje daljnja klinička ispitivanja u vezi s liječenjem hipermetilacije, kao i alternativnim terapijama supresije tumora koje uključuju prevenciju hiperplazije tkiva, razvoj tumora ili metastatsko širenje tumora.[18] Tim koji radi s Wajedom istražio je metilaciju neoplazijskog tkiva kako bi jednog dana identificirao rane mogućnosti liječenja za modifikaciju gena koja može utišati gen supresor tumora.[19] Osim metilacije DNK, i druge epigenetičke modifikacije, poput acetilacija i deacetilacija histona ili proteini koji vežu hromatin mogu spriječiti da DNK-polimeraza učinkovito transkribira željene sekvence, poput onih koje sadrže gene za supresiju tumora.
Genska terapija koristi se za vraćanje funkcije mutiranog ili deletiranog tipa gena. Kada se geni za suzbijanje tumora promijene na način koji rezultira manje ili nimalo ekspresijom, može doći do nekoliko ozbiljnih problema za domaćina. Zbog toga su geni supresori tumora često proučavani i korišteni za gensku terapiju. Dva glavna pristupa koji se sada koriste za uvođenje genetičkog materijala u ćelije su virusni i nevirusni metod isporuke.[19]
Virusni metod prijenosa genetičkog materijala iskorištava moć virusa. Korištenjem virusa koji su otporni na promjene genetičkog materijala, virusni metodi genske terapije za gene supresije tumora pokazale su da mogu biti uspješne.[20] U ovom metodu koriste se vektori virusa. Dva najčešće korištena vektora su adenovirusni vektori i adenovezani vektori. In vitro genetička manipulacija ovim tipovima vektora je lahka i in vivo primjena je relativno sigurna u usporedbi s drugim vektorima.[19][21] Prije nego što se vektori umetnu u tumor domaćina, pripremaju se tako što imaju dijelove svog genoma koji kontroliraju replikaciju ili mutirajući ili ih deletiraju. To ih čini sigurnijim za inserciju. Zatim se željeni genetički materijal ubacuje i veže u vektor. U slučaju gena za supresiju tumora, uspješno je upotrijebljen genetički materijal koji kodira p53, što je nakon primjene pokazalo smanjenje rasta tumora ili proliferaciju.[22]
Nevirusni metodi prijenosa genetičkog materijala koristi se rjeđe od virusnih. Međutim, nevirusni metod je skuplji – efikasniji, sigurniji i dostupnan način isporuke gena, a da se ne spominje da su nevirusni metodi pokazale da induciraju manje odgovora domaćinovog imunskog sistema i nemaju ograničenja u veličini ili dužini prenosivog genetičkog materijala. Nevirusna genska terapija koristi hemijske ili fizičke metode za uvođenje genetičkog materijala u željene ćelije. Hemijski metodio se prvenstveno koriste za uvođenje gena za suzbijanje tumora i podijeljene su u dvije kategorije vektora: goli plazmidi ili liposomom presvučeni plazmidi. Strategija golih plazmida izazvala je interes zbog metoda koji se lahko koriste. Direktno injektiranje u mišiće omogućava da plazmid bude unesen u ćeliju mogućih tumora gdje se genetički materijal plazmida može ugraditi u genetički materijal tumorskih ćelija i poništiti sva prethodna oštećenja na supresornim genima tumora. Metod sa plazmidima koji su obloženi liposomom nedavno je također bio zanimljiv, jer proizvodi relativno nizak imunski odgovor domaćina i efikasni su u ćelijskom ciljanju. Pozitivno nabijena kapsula u koju je pakovan genetički materijal pomaže elektrostatičko privlačenje negativno nabijenom ćelijskom membranom, kao i negativno nabijenom DNK ćelijom tumora. Na ovaj način, nevirusne metode genske terapije su visoko efikasne u obnavljanju funkcije supresorskog gena tumora, u tumorskim ćelijama koje su djelimično ili potpuno izgubile ovu funkciju.
Obično se koriste gore navedene virusne i nevirusne genske terapije, ali svaka ima neka ograničenja koja se moraju uzeti u obzir. Najvažnije ograničenje koje ovi metodi imaju je djelotvornost pri kojoj tumorske ćelije domaćina uzimaju adenovirusne i adeno-vezane vektore, gole plazmide ili plazmide obložene liposomom. Ako se ne postigne odgovarajuća apsorpcija u tumorskim ćelijama domaćina, ponovno unošenje unosi probleme poput imunoskog sistema domaćina koji prepoznaje te vektore ili plazmide i uništava ih, što dodatno umanjuje ukupnu učinkovitost tretmana genske terapije.
| Gen | Originalna funkcija | Dvoudarni? | Pridruženi karcinomi |
|---|---|---|---|
| Rb | Replikacija DNK, ćelijska dioba i ćelijska smrt | Da | Retinoblastom |
| p53 | Apoptoza | Ne | Polovina poznatih malignosti |
| VHL | Ćelijska dioba, ćelijska smrt i ćelijska diferencijacija | Da | Bubrežni kanceri[19] |
| APC | Oštećenje DNK, ćelijska dioba, migracija, adhezija, smrt | Da | Rak debelog crijeva[19] |
| BRCA2 | Čelijska dioba i smrt, popravke dvolančanih prekida DNK | Da | Rak dojke/rak jajnika |
| NF1 | Diferencijacija ćelija, dioba, razvoj, transdukcija RAS signala | Ne | Nervni tumori, Neuroblastom[19] |
| PTCH | Ježna signalizacija | Ne | Meduloblastom, karcinom baznih ćelija |
Kako se troškovi sekvenciranja DNK nastavljaju smanjivati, može se sekvencirati više tipovba raka. To omogućava otkriće novih supresora tumora i može dati uvid u to kako će se u budućnosti liječiti različiti tumori. Drugi primjeri tumoraskih supresora uključuju pVHL, APC, CD95, ST5, YPEL3, ST7 i ST14, p16, BRCA2.[28]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
