Barakatov sindrom

Barakatov sindrom je rijetka bolest koju karakteriziraju hipoparatireoidizam, senzorinervna gluhoća i bubrežna bolest, te stoga poznata i kao HDR sindrom. Prvi su ga opisali Amin J. Barakat et al. 1977. godine.^[2]

Barakatov sindrom
Drugi nazivi	HDR sindrom[1]
Ovo stanje se nasljeđuje po autosomno dominantnom obrascu
Specijalnost	Medicinska genetika

Prezentacija

To je genetički razvojni poremećaj^[3] sa kliničkom raznolikošću koju karakterišu hipoparatireoza, senzorineurvna gluhoća i bubrežna bolest.^[4] Pogođene osobe obično imaju hipokalcemiju, tetaniju ili afebrilne konvulzije u bilo kojoj dobi.^[1]

Gubitak sluha je obično bilateralni i može varirati od blagog do dubokog oštećenja. Bolest bubrega uključuje nefrotski sindrom, cistaste bubrege, bubrežnu displaziju, hipoplaziju ili aplaziju, deformaciju karlice, vezikoureteralni refluks, hroničnu bolest bubrega, hematuriju, proteinuriju i ožiljke na bubrezima.

Ostale prijavljene karakteristike uključuju: intelektualna invalidnost, policistasti jajnici, posebne karakteristike lica, ishemijski moždani udar i retinitis pigmentosa.

Citogenetika

Hasegawa et al. (1997) pronašli su ovaj sindrom, koji su nazvali HDR sindromom (za hipoparatireozu, gluhoću i displaziju bubrega), kod japanske djevojčice s de novo delecijom 10p13. Iskustvo ih je navelo da sugerišu da se gen odgovoran za HDR sindrom nalazi u regiji 10pter-p13. Pronašli su i izvještaje o 14 pacijenata sa delecijom 10p13: 5 koji su imali hipoparatireoidizam ili hipokalcemiju, šest je imalo abnormalnosti urinarnog trakta (kao što je bubrežna displazija, unilateralne ageneza bubrega ili vezikopovratni refluks), a dvojr je imalo gluhoću. Parcijalni DiGeorgeov sindrom (188400) dijagnosticiran je kod 4/5 pacijenata sa hipoparatireoidizmom. Međutim, nijedan od pacijenata nije imao sve komponente trijade HDR sindroma (prema Barakat et al 1977, 2018)^[5][6]

Van Esch et al. (1999) opisali su dva pacijenta sa parcijalnim DiGeorgeovim sindromom (facijalni dismorfizam, hipoparatireoidizam, bubrežna ageneza, mentalna invalidnost) i preuređenjem hromodomskog kraka 10p.^[7] Fujimoto et al. (1999) opisali su japanskog dječaka sa HDR sindromom i rekurentnim cerebralnim infarktom u baznim ganglijama. Analiza hromosoma pokazala je de novo deleciju 10p15.1-p14, što sugerira da se navodni gen odgovoran za HDR sindrom nalazi na poziciji 10p15.1-p14.^[8] Lichtner et al. (2000) izvijestili su o rezultatima kliničke i molekulske analize delecija pacijenta kojeg su opisali Hasegawa et al. (1997) i novi slučaj, oba sa HDR fenotipom: hipoparatireoza, gluhoća i bubrežna displazija. Utvrđeno je da imaju djelimičnu monosomiju za 10p zbog terminalnih delecija s prijelomnim tačkama između D10S585 i D10S1720. U poređenju sa prethodno objavljenim podacima o pacijentima sa DiGeorge/velokardiofacijalnim sindromom povezanim sa 10p monosomijom (vidi OMIM: 601362), zaključili su da je HDR sindrom susednog gena. Hemizigotnost za proksimalni region može uzrokovati srčane defekte i nedostatak T-ćelija; hemizigotnost za distalniju regiju može uzrokovati hipoparatireozu, senzornervnu gluhoću i bubrežnu displaziju.^[9][10] Bernardini et al. (2009) opisali su 14-mjesečnu djevojčicu sa HDR trijadom povezanom s psihomotornim kašnjenjem, facijalnim dismorfizmom, bilateralnim rascjepom usne/nepca, Fallotovom tetralogijom i suženim prstima i nepravilno postavljenim nožnim prstima s kožnom sindaktilijom prstiju 2 i 3. Analiza genomske hibridizacije (CGH) je identifikovala 6,5-Mb deleciju hromosoma 10p15.3-p15.1, kao i 1,9-Mb duplikaciju hromosomskog segmenta 10p15.1-p14. Oba debalansa bila su de novo. Duplirana sekvenca je uključivala gen GATA3 i 1,5 Mb uzvodno i 0,3 Mb nizvodno od GATA3; PCR u realnom vremenu potvrdio je dva puta povećanje broja kopija GATA3 u poređenju sa kontrolama, a direktno sekvenciranje DNK nije pokazalo nikakvu promjenu u GATA3 sekvenci. Sugerirali su da i delecija i duplikacija GATA3 mogu dovesti do sličnog fenotipa.^[11]

Molekulska genetika

Van Esch et al. (2000) izvršili su studije mapiranja delecije kod 2 HDR pacijenta (vidjeti OMIM: 131320.0001 i OMIM: 131320.0002) i definirali kritičnu regiju od 200 kb koja sadrži GATA3 gen (131320). Ovaj gen pripada porodici transkripcijskih faktora cinkovog prsta koji su uključeni u embrionski razvoj kičmenjaka. Pretraga GATA3 mutacija u 3 druga HDR probanda identifikovala je jednu nonsens mutaciju OMIM: 131320.0005 i dvije intragenske delecije (131320.0003, 131320.0004) koje su predviđale gubitak funkcije, što je potvrđeno odsustvom vezivanja mutantnog GATA3 proteina. Ovi rezultati pokazali su da je GATA3 neophodan u embrionskom razvoju paratireoidnih žlezda, slušnog sistema i bubrega, a pokazali da haploinsuficijencija GATA3 uzrokuje ljudski HDR sindrom.^[12] Muroya et al. (2001) izvještavaju o analizi gena GATA3 u devet japanskih porodica sa HDR sindromom. Analiza sekvence je pokazala nove heterozigotne mutacije u tri porodice, uključujući misens (131320.0006), insercijske (131320.0007) i nonsens mutacije (OMIM: 131320.0008). Delecije GATA3 pronađene su u četiri porodice; hromosom sa delecijom bio je očevog porekla u troje od njih. U dvije porodice nisu identifikovane mutacije. Fenotip je bio različito eksprimiran između i unutar porodica. Jedna osoba je imala ponovljeni moždani udar za koji su autori sugerirali da bi mogao biti povezan sa GATA3 haploinsuficijencijom, jer je GATA3 eksprimiran u centralnom nervnom sistemu. Od dvije porodice u kojima nisu otkrivene GATA3 abnormalnosti, tipske karakteristike HDR-a bile su prisutne u jednoj, ali su atipske, uključujući retinitis pigmentosa (268 000) i ozbiljno zatajenje rasta, pored HDR trijade, pronađene u drugoj.^[13] Hernandez et al. (2007) prijavili su majku i kćer sa HDR-om i malformacijama ženskog genitalnog trakta kod kojih su identificirali deleciju u GATA3 genu (131320.0009). Majka je imala nefunkcionalni desni bubreg i septiranu maternicu, dok je njena kćerka imala desnu bubrežnu agenezu i uterus didelphys sa septiranom vaginom.^[14] Nezahvaćena sestra i tetka po majci, koje nisu nosile mutaciju, nisu imale anomalije maternice.

Kod 14-godišnjeg dječaka s neurološkim simptomima, pored trijade HDR sindroma: hipoparatireoidizma, senzornervne gluhoće i bubrežne displazije, koji nije imao mikrodeleciju u regijama 22q11.2 ili 10p14, prema FISH analizi, Ferraris et al. (2009) identifikovali su heterozigotnost za de novo 2-bp deleciju (131320.0013) u egzonu 2 gena GATA3, za koju se predviđa da će izazvati prerano okončanje proteina. Zaključili su da haploinsuficijencija GATA3 može biti odgovorna za složenu neurološku sliku pored poznate trijade HDR sindroma. Naveli su da je prijavljeno 46 slučajeva HDR-a, od kojih je 44 podvrgnuto molekulskoj analizi, dok je još 31 slučaj poznat kod roditelja ili rođaka probanda; oni su prikazali kliničke i molekulske nalaze prijavljenih pacijenata do danas.^[15]

Sun et al. (2009) prijavili su brata i sestru Han Kineza s hipoparatireoidizmom i senzornervnim oštećenjem sluha, kod kojih su identificirali heterozigotnost za nonsens mutaciju GATA3 (R367X; 131320.0008), prethodno identificiranu kod Japanca sa HDR sindromom (Muroya et al., 2001.) . Kineski braća nisu imali nikakvu očiglednu bolest bubrega. Mutacija nije pronađena ni kod jednog od njihovih roditelja koji nisu bili pogođeni. Zaključili su da je jedan od roditelja vjerovatno imao germinalni mozaicizam mutantnog gena GATA3.^[16]

Kod 29-godišnje Portugalke koja je imala tešku hipoparatireozu, bilateralnu blagu neervnosenzornu gluhoću i agenezu vagine i materice, ali bez abnormalnosti bubrega, Moldovan et al. (2011) analizirali su GATA3 gen i identifikovali heterozigotnu misens mutaciju (C342Y; OMIM: 131320.0014). Autori su istakli da su ovaj slučaj, zajedno sa majkom i kćerkom, proučavali Hernandez et al. (2007) koji je također imao HDR i malformacije ženskog genitalnog trakta; potvrdili ulogu GATA3 u regulaciji razvojnih mehanizama materice i vagine.^[17]

Kod 52-godišnjeg Japanca sa HDR-om, Kamezaki et al. (2017) identificirali su heterozigotnost za misens mutaciju u genu GATA3 (C288Y; OMIM: 131320.0015). Mutacija, koja je identifikovana direktnim sekvenciranjem gena, takođe je identifikovana kod četiri druga pogođena člana porodice iz četiri generacije. Osim gubitka sluha i hipoparatireoze, pacijent je imao i membranoproliferativni nalaz sličan glomerulonefritisu na bubrežnoj histologiji. Pretpostavili su da se glomerulske abnormalnosti mogu pripisati neravnoteži T-pomoćnih ćelija.^[18]

Chenouard et al. (2013) identifikovali su heterozigotnost za mutaciju pomeranja okvira u genu GATA3 (131320.0016) kod pacijenta sa HDR. Mutacija je identifikovana direktnim sekvenciranjem gena. Funkcionalne studije nisu rađene.^[19]

Genetika

Defekt se u većini slučajeva nalazi na hromosomu 10p (genski lokus: 10pter-p13 ili 10p14-p15.1). Haploinsuficijencija (delecije) faktora transkripcije cinkovog prsta GATA3 ili mutacije u genu GATA3^[20] javlja se kao osnovni uzrok ovog sindroma. To uzrokuje neuspjeh u specifikaciji prosenzornog domena i nakon toga dovodi do povećane smrti čelija u pužničnom kanalu, što uzrokuje gluhoću.^[21] Budući da je spektar fenotipskih varijacija kod oboljelih osoba prilično velik, Barakatov sindrom (HDR) vjerovatno nastaje kao haplonedovoljni poremećaj niske penetrabilnosti u kojoj njihova genetička pozadina ima glavnu ulogu u težini bolesti.

Nasljeđivanje je vjerovatno autosomno dominantno.

Dijagnoza

Trebalo bi izvršiti detaljnu dijagnozu svakom oboljelom, a braću i sestre treba ispitati na gluhoću, paratireoidnu i bubrežnu bolest. Sindrom treba uzeti u obzir kod novorođenčadi kojoj je prenatalno dijagnosticiran defekt na kratkom (p) krakuhromosoma 10 i onih kojima je dijagnosticiran dobro definirani fenotip abnormalnosti mokraćnog trakta.

Liječenje

Liječenje se sastoji od saniranja kliničkih abnormalnosti u vrijeme prezentacije i uključuje genetičko savjetovanje, korekciju kalcija, liječenje problema sa sluhom, praćenje funkcije bubrega i pažljivo praćenje bubrežnih cista.^[1][4]

Prognoza

Prognoza zavisi od težine bolesti bubrega. Očekivani životni vijek je nepromijenjen ako je bolest blaga.^[1]

Epidemiologija

Učestalost je nepoznata, ali se smatra da je bolest vrlo rijetka.^[22] Zapaženo je da su pogođeni i muškarci i žene.^[1] hipoparatiroidizmom, senzorneurvnom gluhoćom i bubrežnombolešću. Međutim, specifični simptomi i težina mogu varirati. Oko 65% ljudi s Barakatovim sindromom zajedno ima hipoparatireoidizam, senzorneuralnu gluhoću i bolest bubrega.^[4]

Reference

1. "Hypoparathyroidism sensorineural deafness renal disease syndrome". www.orpha.net (jezik: engleski). Pristupljeno 29. 3. 2019.
2. Barakat AY, D'Albora JB, Martin MM, Jose PA (juli 1977). "Familial nephrosis, nerve deafness, and hypoparathyroidism". J. Pediatr. 91 (1): 61–4. doi:10.1016/S0022-3476(77)80445-9. PMID 874665.
3. William B. Coleman (9. 2. 2010). Essential Concepts in Molecular Pathology. Academic Press. str. 297–. ISBN 978-0-12-374418-0. Pristupljeno 5. 12. 2010.
4. "Barakat syndrome | Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) – an NCATS Program". rarediseases.info.nih.gov (jezik: engleski). National Institutes of Health. 7. 9. 2018. Arhivirano s originala, 12. 11. 2019. Pristupljeno 12. 11. 2019.
5. Barakat, A. J., Raygada, M., Rennert, O. M. Barakat syndrome revisited. Am. J. Med. Genet. 176A: 1341-1348, 2018. PubMed: 29663634
6. Barakat, A. Y., D'Albora, J. B., Martin, M. M., Jose, P. A. Familial nephrosis, nerve deafness, and hypoparathyroidism. J. Pediat. 91: 61-64, 1977. PubMed: 874665
7. Van Esch, H., Groenen, P., Daw, S., Poffyn, A., Holvoet, M., Scambler, P., Fryns, J.-P., Van de Ven, W., Devriendt, K. Partial DiGeorge syndrome in two patients with a 10p rearrangement. Clin. Genet. 55: 269-276, 1999. PubMed: 10361989
8. Fujimoto, S., Yokochi, K., Morikawa, H., Nakano, M., Shibata, H., Togari, H., Wada, Y. Recurrent cerebral infarctions and del(10)(p14p15.1) de novo in HDR (hypoparathyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia) syndrome. Am. J. Med. Genet. 86: 427-429, 1999. PubMed: 10508983
9. Lichtner, P., Konig, R., Hasegawa, T., Van Esch, H., Meitinger, T., Schuffenhauer, S. An HDR (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia) syndrome locus maps distal to the DiGeorge syndrome region on 10p13-14. J. Med. Genet. 37: 33-37, 2000. PubMed: 10633131
10. Hasegawa, T., Hasegawa, Y., Aso, T., Koto, S., Nagai, T., Tsuchiya, Y., Kim, K. C., Ohashi, H., Wakui, K., Fukushima, Y. HDR syndrome (hypoparathyroidism, sensorineural deafness, renal dysplasia) associated with del(10)(p13). Am. J. Med. Genet. 73: 416-418, 1997. PubMed: 9415468
11. Bernardini, L., Sinibaldi, L., Capalbo, A., Bottilo, I., Mancuso, B., Torres, B., Novelli, A., Digilio, M. C., Dallapiccola, B. HDR (hypoparathyroidism, deafness, renal dysplasia) syndrome associated to GATA3 gene duplication. (Letter) Clin. Genet. 76: 117-119, 2009. PubMed: 19659764
12. Van Esch, H., Groenen, P., Nesbit, M. A., Schuffenhauer, S., Lichtner, P., Vanderlinden, G., Harding, B., Beetz, R., Bilous, R. W., Holdaway, I., Shaw, N. J., Fryns, J.-P., Van de Ven, W., Thakker, R. V., Devriendt, K. GATA3 haplo-insufficiency causes human HDR syndrome. Nature 406: 419-422, 2000. PubMed: 10935639
13. Muroya, K., Hasegawa, T., Ito, Y., Nagai, T., Isotani, H., Iwata, Y., Yamamoto, K., Fujimoto, S., Seishu, S., Fukushima, Y., Hasegawa, Y., Ogata, T. GATA3 abnormalities and the phenotypic spectrum of HDR syndrome. J. Med. Genet. 38: 374-380, 2001. PubMed: 11389161,
14. Hernandez, A. M., Villamar, M., Rosello, L., Moreno-Pelayo, M. A., Moreno, F., del Castillo, I. Novel mutation in the gene encoding the GATA3 transcription factor in a Spanish familial case of hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome with female genital tract malformations. Am. J. Med. Genet. 143A: 757-762, 2007. PubMed: 17309062
15. Ferraris, S., Del monaco, A. G., Garelli, E., Carando, A., De Vito, B., Pappi, P., Lala, R., Ponzone, A. HDR syndrome: a novel 'de novo' mutation in GATA3 gene. Am. J. Med. Genet. 149A: 770-775, 2009. PubMed: 19248180
16. Sun, Y., Xia, W., Xing, X., Li, M., Wang, O., Jiang, Y., Pei, Y., Ye, P., Liu, H., Hu, Y., Meng, X., Zhou, X. Germinal mosaicism of GATA3 in a family with HDR syndrome. Am. J. Med. Genet. 149A: 776-778, 2009. PubMed: 19253381
17. Moldovan, D., Carvalho, R., Jorge, Z., Medeira, A. A new case of HDR syndrome with severe female genital tract malformation: comment on 'Novel mutation in the gene encoding the GATA3 transcription factor in a Spanish familial case of hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome with female genital tract malformations' by Hernandez et al. (Letter) Am. J. Med. Genet. 155A: 2329-2330, 2011. PubMed: 21834031
18. Kamezaki, M., Kusaba, T., Adachi, T., Yamashita, N., Nakata, M., Ota, N., Shiotsu, Y., Ishida, M., Usui, T., Tamagaki, K. Unusual proliferative glomerulonephritis in a patient diagnosed to have hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal dysplasia (HDR) syndrome with a novel mutation in the GATA3 gene. Intern. Med. 56: 1393-1397, 2017. PubMed: 28566604
19. Chenouard, A., Isidor, B., Allain-Launay, E., Moreau, A., Le Bideau, M., Roussey, G. Renal phenotypic variability in HDR syndrome: glomerular nephropathy as a novel finding. Europ. J. Pediat. 172: 107-110, 2013. PubMed: 23052618
20. Bernardini L, Sinibaldi L, Capalbo A, et al. (juli 2009). "HDR (Hypoparathyroidism, Deafness, Renal dysplasia) syndrome associated to GATA3 gene duplication". Clin. Genet. 76 (1): 117–9. doi:10.1111/j.1399-0004.2009.01170.x. PMID 19659764. S2CID 37338806.
21. Luo, X.-j.; Deng, M.; Xie, X.; Huang, L.; Wang, H.; Jiang, L.; Liang, G.; Hu, F.; Tieu, R.; Chen, R.; Gan, L. (10. 5. 2013). "GATA3 controls the specification of prosensory domain and neuronal survival in the mouse cochlea". Human Molecular Genetics. 22 (18): 3609–3623. doi:10.1093/hmg/ddt212. PMC 3749857. PMID 23666531.
22. Ranjbar-Omrani, G; Zamiri, N; Sabayan, B; Mohammadzadeh, A (maj 2008). "Concomitant hypoparathyroidism, sensorineural deafness, and renal agenesis: a case of Barakat syndrome". Archives of Iranian Medicine. 11 (3): 337–40. PMID 18426329.

Dopunska literatura

• Gaynor KU, Grigorieva IV, Nesbit MA, et al. (oktobar 2009). "A missense GATA3 mutation, Thr272Ile, causes the hypoparathyroidism, deafness, and renal dysplasia syndrome". J. Clin. Endocrinol. Metab. 94 (10): 3897–904. doi:10.1210/jc.2009-0717. PMID 19723756.

Vanjski linkovi

Šablon:Transkripcijski faktor/koregulator nedostataka