阿貝西利

阿貝西利
臨床資料
读音	/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/; u-BEM-ə-SY-klib
商品名（英语：Drug nomenclature）	捷癌寧（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱	LY2835219
AHFS/Drugs.com	消费者药物信息
核准狀況	美 DailyMed: Abemaciclib;
给药途径	口服藥錠
ATC碼	L01EF03 (WHO) ;
法律規範狀態
法律規範	歐：Rx-only; 美：处方药（℞-only）;
藥物動力學數據
生物利用度	45%
血漿蛋白結合率	96.3%
生物半衰期	18.3 hrs
排泄途徑	81% 經由糞便， 3% 經由尿液
识别信息
	IUPAC命名法 N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine; ;
CAS号	1231929-97-7
PubChem CID	46220502;
DrugBank	DB12001;
ChemSpider	29340700;
UNII	60UAB198HK;
KEGG	D10688;
ChEMBL	ChEMBL3301610;
PDB配體ID	6ZV (PDBe, RCSB PDB);
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID20673119 ;
ECHA InfoCard	100.233.787
化学信息
化学式	C27H32F2N8
摩尔质量	506.61 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像;
	SMILES CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F;
	InChI InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34); Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N;

阿貝西利（INN：abemaciclib）是一种用于治疗晚期或转移性激素受体阳性乳癌的药物^[1]^[2]。為礼来公司（Eli Lily）研發的一種CDK4和CDK6选择性抑制剂^[3]。

事实速览 臨床資料, 读音 ...

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2015年10月，美国食品和药物管理局（FDA）以突破創新治療（英语：breakthrough therapy）的名義核准該藥物^[4]。2017年9月28日，它被 FDA 批准在美国用于治疗某些乳癌病人^[5]。

2017 年 9 月，此藥物在美國被批准用於“雌激素受體 (HR) 陽性、人類上皮生長因子受體 2 (HER2) 陰性的晚期乳癌病人，或是接受過針對激素的治療後仍病情惡化的轉移乳癌病人。

對乳癌病人的研究，比較以fulvestrant加上安慰劑，以及使用fulvestrant併用abemaciclib的治療，併用abemaciclib的病人無惡化存活期平均為16.4個月，安慰劑組為9.3個月。

在研究中，發生率在20%以上的副作用有腹泻、恶心和呕吐、白血球低下（低白血球计数），包括嗜中性白血球低下、贫血、血小板低下、胃痛、感染、疲劳、食欲下降和头痛。^[6]^[7]

由于 abemaciclib 主要由肝臟酵素CYP3A4代谢，因此抑制CYP3A4的藥物（如酮康唑）可能會增加其血浆濃度。反之，CYP3A4 的誘導劑會降低 abemaciclib 的血浆浓度，如利福平。^[7]

作用机制

与同類药物palbociclib和瑞博西利（ribociclib）一樣，abemaciclib 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶 4 (CDK4) 和细胞周期蛋白依赖性激酶 6 (CDK6)。^[7]这些酶负责磷酸化，可使视网膜母细胞瘤蛋白失活（该蛋白作用於細胞週期從 G1期進展到 S期）。^[8]阻断该路徑可防止细胞进入 S 期，从而诱导细胞凋亡。^[7]使用癌細胞進行體外研究，發現 abemaciclib 誘導非細胞凋亡性的細胞死亡，特徵是形成了源自溶酶體的細胞質液泡。此結果顯示除了抑制細胞週期蛋白依賴性激酶外，可能還有其他作用機制。^[9]

药物动力学

口服后，绝对生物利用度为 45%。平均 8 小时后达到最高血浆浓度（范围：4.1-24.0 小时）。在循环中，96.3% 的 abemaciclib 与血浆蛋白結合。本藥物主要通过肝臟的酵素 CYP3A4 代谢为N-去乙基 abemaciclib (M2)，另有較小部分代謝成羟基衍生物 (M18、M20) 和另一种氧化代谢物 (M1)。这些代谢物具有与原藥物相似的高血浆蛋白结合率。^[7]

Abemaciclib 主要通过粪便排泄 (81%)，少量通过尿液排泄 (3%)。其排除半衰期平均为 18.3 小时。^[7]

治療乳癌的研究，于 2014 年 5 月和 12 月宣布了成功的 I 期^[10]和 II 期^[11]試驗結果。

截至2016年初，abemaciclib進行了三個第三期臨床試驗。

MONARCH 2：研究併用abemaciclib與fulvestrant治療女性乳癌病人，2017 年 3 月，礼来宣布在雌激素受體陽性與和HER2阴性晚期或转移性乳癌，併用組與使用fulvestrant加上安慰劑的對照組相比，無惡化存活期較優。^[12]由此，2017 年 9 月 FDA 批准使用。^[13]
MONARCH 3 研究^[14]。

可利用鈴木反應以四步驟合成，下一步是Buchwald-Hartwig 胺化，最后一步是使用劉卡特反应的还原胺化。^[15]

[1]
葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578
[2]
邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.
[3]
Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142 . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.
[4]
Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.
[5]
FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.
[6]
Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.
[7]
Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.
[8]
The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.
[9]
Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.
[10]
LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.
[11]
Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.
[12]
Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.
[13]
Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.
[14]
A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.
[15]
A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

[1] [1]
葛睿,王碧芸,江泽飞,等. 乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识[J]. 中华肿瘤杂志,2022,44(12)：1296-1304.DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20220825-00578

[2] [2]
邵彬,李俏,沈松杰,等.阿贝西利全程管理临床实践[J].癌症进展, 2023, 21(2):184-190.

[3] [3]
Lu J. Palbociclib: a first-in-class CDK4/CDK6 inhibitor for the treatment of hormone-receptor positive advanced breast cancer. Journal of Hematology & Oncology. August 2015, 8 (1): 98. PMC 4534142 . PMID 26264704. doi:10.1186/s13045-015-0194-5.

[4] [4]
Digiulio, Sarah. FDA's Breakthrough Therapy Designation to Abemaciclib for Breast Cancer. Oncology Times (LWW Journals). 8 October 2015 [30 March 2016]. （原始内容存档于2021-06-04）.

[FDA-approval-5] [5]
FDA approves new treatment for certain advanced or metastatic breast cancers (新闻稿). Food and Drug Administration. 28 September 2017 [2023-02-03]. （原始内容存档于2019-04-23）.

[6] [6]
Drugs.com: Abemaciclib Monograph. Accessed 2017-11-22.

[PrescribingInfo-7] [7]
Highlights of Prescribing Information for Verzenio (PDF). September 2017 [2021-09-05]. （原始内容存档 (PDF)于2021-09-05）.

[Goodrich-8] [8]
The retinoblastoma gene product regulates progression through the G1 phase of the cell cycle. Cell. October 1991, 67 (2): 293–302. PMID 1655277. doi:10.1016/0092-8674(91)90181-w.

[non-apoptotic-9] [9]
Abemaciclib induces atypical cell death in cancer cells characterized by formation of cytoplasmic vacuoles derived from lysosomes.. Cancer Sci. Jun 2020, 111 (6): 2132–2145. PMC 7293084 . PMID 32304130. doi:10.1111/cas.14419.

[10] [10]
LY2835219 Shows Strong Single-Agent Activity in Preliminary Study in Metastatic Breast Cancer. [2021-09-05]. （原始内容存档于2015-09-18）.

[11] [11]
Clinical Activity of Abemaciclib (LY2835219), a Cell Cycle Inhibitor Selective for CDK4 and CDK6, in Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma. [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-03）.

[EL-2017-03-12] [12]
Lilly Announces Phase 3 MONARCH 2 Breast Cancer Study of Abemaciclib Met Primary Endpoint of Progression-Free Survival, Eli Lilly, 20 March 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2017-12-01）.

[13] [13]
Abemaciclib Receives FDA Approval for Certain Metastatic Breast Cancers. Sept 2017. [2021-09-05]. （原始内容存档于2018-12-19）.

[MON3-14] [14]
A Study of Nonsteroidal Aromatase Inhibitors Plus Abemaciclib (LY2835219) in Postmenopausal Women With Breast Cancer (MONARCH 3). [2021-09-05]. （原始内容存档于2021-06-04）.

[15] [15]
A synthesis of abemaciclib utilizing a Leuckart–Wallach reaction. Tetrahedron Letters. February 2015, 56 (7): 949–951. doi:10.1016/j.tetlet.2014.12.082.

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[2]

[3]

[4]

[5]

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[12]

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[15]

阿貝西利

作用机制

药物动力学

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作用机制

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適應症

副作用

藥物交互作用

药理學

临床试验

化学

参考

臨床資料

读音	/ʌˌbɛməˈsaɪklɪb/ u-BEM-ə-SY-klib
商品名（英语：Drug nomenclature）	捷癌寧（Verzenio）、Verzenios、Ramiven、Zenlistik
其他名稱	LY2835219
AHFS/Drugs.com	消费者药物信息
核准狀況	美 DailyMed: Abemaciclib
给药途径	口服藥錠
ATC碼	L01EF03 (WHO)
法律規範狀態
法律規範	歐：Rx-only 美：处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度	45%
血漿蛋白結合率	96.3%
生物半衰期	18.3 hrs
排泄途徑	81% 經由糞便， 3% 經由尿液
识别信息
IUPAC命名法 N-[5-[(4-Ethyl-1-piperazinyl)methyl]-2-pyridinyl]-5-fluoro-4-[4-fluoro-2-methyl-1-(1-methylethyl)-1H-benzimidazol-6-yl]-2-pyrimidinamine
CAS号	1231929-97-7
PubChem CID	46220502
DrugBank	DB12001
ChemSpider	29340700
UNII	60UAB198HK
KEGG	D10688
ChEMBL	ChEMBL3301610
PDB配體ID	6ZV (PDBe, RCSB PDB)
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID20673119
ECHA InfoCard	100.233.787
化学信息
化学式	C₂₇H₃₂F₂N₈
摩尔质量	506.61 g·mol⁻¹
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES CCN1CCN(CC1)Cc2ccc(nc2)Nc3ncc(c(n3)c4cc5c(c(c4)F)nc(n5C(C)C)C)F
InChI InChI=1S/C27H32F2N8/c1-5-35-8-10-36(11-9-35)16-19-6-7-24(30-14-19)33-27-31-15-22(29)25(34-27)20-12-21(28)26-23(13-20)37(17(2)3)18(4)32-26/h6-7,12-15,17H,5,8-11,16H2,1-4H3,(H,30,31,33,34) Key:UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N