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祖父韦材,隋朝仪同三司、左武候骠骑将军、坊州刺史、恒安县开国伯。父韦弘表,隋左千牛、唐游击将军、曹王府典军。韦玄贞原為普州(今四川省安岳縣)參軍。调露中(680年),其女韦氏成为太子妃,即唐中宗第二位妻子。於唐中宗即位之時,升任為豫州(今河南省汝南縣)刺史。
唐中宗繼位後打算建立一支自己的力量與母亲武則天抗衡,他的主要支持人是他的妻子韋皇后外戚。他打算將岳父韋玄貞提拔為侍中,遭到宰相裴炎的反對。李顯怒下說:「朕即使把天下都給韋玄貞,又有何不可?還在乎一個侍中嗎?」[1]武則天以此為借口將唐中宗廢黜為廬陵王,韋玄貞亦因而遭流放至欽州,不久逝世。妻子崔氏被钦州首领宁承基兄弟所杀。四子韦洵、韦浩、韦洞和韦泚也都在容州被宁所杀。另有两女,逃窜获免。
705年(神龍元年)三月,追贈其為太師、雍州牧、益绵梓隆等十一州诸军事、益州大都督、上柱国,谥号献惠;同年四月,加贈為上洛郡王,又追赠酆王。
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