逆合成分析

逆合成分析，也称作逆合成法、反合成分析，是解决有机合成路线的重要方法，也是有机合成路线设计的最简单、最基本的方法。其实质是目标分子的分拆，通过分析目标分子结构，逐步将其拆解为更简单、更容易合成的前体和原料，从而完成路线的设计。艾里亚斯·詹姆斯·科里为逆合成分析法做出很大贡献，著有《化学合成的逻辑》一书，^[1][2][3] 也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。

在从复杂的目标分子出发，逐步推出最佳起始物和合成路线的时候，往往要考虑以下三个因素：

• 要有合适且合理的反应方法和反应机理作保证；
• 原料要简单易得；
• 合成路线尽可能简化，且总产率越高越好。

定义

拆解

涉及目标分子断键，生成两个（或更多）合成子的步骤。

反合成子

逆合成分析中考虑的合成子，是确保特定转化可以进行的最小亚结构。

逆合成路线图

含有多条（或所有）目标分子逆合成路线的有向非循环图。

合成子

合成反应中的基本单位，可看作分子拆开后在有机合成中确实有效的碎片。科里给出的定义为：“凡是能用已知的，或合理的操作连接成分子的结构单元均称为合成子”。例如下列合成子就是一个有效的碎片：

目标分子

需要合成的化合物。

起始物

相对简单易得的原料物质。

转化

由产物推出起始物的过程，是合成反应的逆过程。

逆合成最重要的就是：切断

例子

以下是一个逆合成分析的例子：

在设计苯乙酸的合成时可发现两个合成子：一个亲核的“⁻COOH”基及一个亲电的“PhCH₂⁺”基团。显然它们本质上都是不存在的，需要通过合成子等价物来合成它们。此例中氰离子是⁻COOH合成子的等价物，而溴化苄则是苄基阳离子合成子的等价物。

因此通过逆合成分析，得到的苯乙酸合成路线为：

1. PhCH₂Br + NaCN → PhCH₂CN + NaBr
2. PhCH₂CN + 2 H₂O → PhCH₂COOH + NH₃

策略

科里根据他的有机合成经验，将有关有机合成设计的策略分为5个方面，称为“五大策略”。即：

基于官能团的策略

根据目标分子所含有的官能团，选择恰当的合成路线将分子拆解。

立体化学的策略

在拆解含立体中心的目标分子时，考虑立体的关联性，逐个去除立体中心，并要注意立体选择性反应如克莱森重排反应和光延反應的使用。

基于结构目标的策略

从目标分子的结构出发，考虑引向有效的前体及起始物。可以比较多条逆合成路线，并从其中选出最佳；也可进行双向探索，即从目标和已有原料同时出发推导某中间体。

基于转化方式的策略

尽管转化方式的应用对减小“分子复杂性”十分有效，但复杂分子中有效的转化反合成子十分少见，常需要通过附加步骤来合成它们。

拓扑学的策略

抓住一个或多个关键的键结方式分析，确定较合适的断键位置，且要特别注意任何重排反应的特征。此外还要注意以下两点：

• 尽量保持环结构。
• 避免大环化合物（大于7元）的合成。

参见

• 有机合成
• 全合成
• 极性转换

参考资料

1. E. J. Corey, X-M. Cheng. The Logic of Chemical Synthesis. New York: Wiley. 1995. ISBN 0-471-11594-0.
2. E. J. Corey. Retrosynthetic Thinking - Essentials and Examples. Chem. Soc. Rev. 1988, 17: 111–133. doi:10.1039/CS9881700111.
3. E. J. Corey. The Logic of Chemical Synthesis: Multistep Synthesis of Complex Carbogenic Molecules (Nobel Lecture) (PDF). Angewandte Chemie International Edition in English. 1991, 30 (5): 455–465 [2008-04-21]. doi:10.1002/anie.199104553. （原始内容 (Reprint)存档于2008-12-04）.

延伸阅读

• 巨勇，席婵娟，赵国辉编著。《有机合成化学与路线设计》第二版。北京：清华大学出版社，2007年。ISBN 978-7-302-15095-4

外部链接

• 分子和细胞分子信息学中心 （页面存档备份，存于互联网档案馆）