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類鐸受体(英語:Toll-like receptors,缩写TLR,或译为類鐸受體)是單次跨膜蛋白,识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的反应,在先天性免疫系统中起关键作用。Toll样受体是模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)的一类,主要识别与宿主不同的病原体分子,即病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),也识别损害相关分子模式(Damage-associated molecular pattern, DAMPs)。[1][2][3]在脊椎动物(包括鱼类、两栖类、 哺乳类、鸟类、爬虫类)以及无脊椎动物(如昆虫果蝇已被广泛研究)发现有Toll样受体。在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有Toll样受体。所以,Toll样受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分,也被称作原始模式识别受体,因为它们在免疫系统的其他部分之前演变,尤其是在后天免疫系统之前。
Toll-like receptor | |
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![]() Toll样受体TLR3的弧形富亮氨酸重复区域 | |
鑑定 | |
標誌 | Toll-like receptor |
膜蛋白數據庫 | 7 |
PIRSF037595 |
「類鐸受體」這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因[4]。「鐸」來自於的德文的「德語:toll」,為嘆詞。當時研究人員在發現時說出一句「這太棒了!」("Das ist ja toll!"〉,因此而得名[5]。
Toll样受体最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發现,该基因對於果蝇胚胎發育過程中的背腹轴起到控制作用。
已在多种类型的免疫细胞中观察到Toll样受体的表达,包括树突细胞、T细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、单核细胞和上皮细胞。[6]
TollML: TollML数据库是目前唯一的关于Toll样受体氨基酸序列水平上的Motifs的数据库。所有已知蛋白质序列的Toll样受体首先被划分为信号肽、胞外域穿膜域和胞内域4个结构单位;每个胞外域再被划分为单个的亮氨酸富集重复序列;每个亮氨酸富集重复序列进而被划分为高度保守区和可变区。所有划分都通过半手动进行。[7]
TLR1、2、6可识别细菌脂蛋白(lipoprotein)成分;TLR4在細胞膜上识别LPS及病毒膜蛋白;TLR5识别细菌鞭毛蛋白Flagellin(細菌鞭毛上主要組成蛋白質)。而核酸特异性TLR一般位于内体,TLR3在細胞質的囊泡中,识别双链RNA(Double-stranded RNA,dsRNA);TLR7、8识别单链RNA(singlestranded RNA,ssRNA);TLR9则在細胞質的囊泡中特异性识别游离核酸中未甲基化CpG序列。此种识别过程中,核酸并非微生物所独有,因此响应核酸刺激的TLR可能错误识别自身分子,而引起自身炎症或自身免疫疾病[8]。
TLR合成于内质网,并运输至质膜或内体膜发挥作用,其中未受刺激时TLR9稳定存在于内质网,而MyD88存在于细胞质,激活后TLR9经高尔基体转移至细胞膜,再经内吞途径进入内体,与MyD88共同融合至含游离核酸内体区域。若中断TLR9内吞过程而将其人工定位于细胞膜表面,则会暴露TLR9于大量胞外游离核酸,可导致致命炎症反应,因此TLR9等核酸识别受体一般定位于内体以防止识别自身核酸片段[9][10]。
TLR通路有许多,以下以TLR9激活NF-κB核异位为例。TLR9进入内体后,胰岛素调节膜氨基肽酶(insulin-regulated aminopeptidase)及溶酶体半胱氨酸蛋白酶(lysosomal cysteine proteases,cathepsin S)对其进行蛋白水解切割(proteolytic cleavage)后,启动下游信号转导机制,募集白介素1受体蛋白激酶(interleukin1-receptor-associated kinase,IRAK),接着一般以MyD88-IRAK4-IRAK2形式组成骨髓分化小体(Myddosome),亦称死亡区域蛋白。Myddosome激活IKK以磷酸化核因子κB抑制剂(inhibitor of nuclear factor kappa B,IκB)两个特定丝氨酸残基。由S期激酶相关蛋白1(S-phase kinaseassociated protein 1,Skp1)、Cullin蛋白1(Cullin 1,Cul1)及F框蛋白(F-box protein)三者组成的SCF蛋白泛素连接酶复合物(Skp, Cullin, F-box containing ubiquitin ligase complex)若含β-转导重复相容蛋白(β-transducin repeat-containing protein,β-TrCP),则称为SCFβ-TrCP。未受游离核酸刺激时,NF-κB与其抑制蛋白IκB紧密结合,存在于细胞质,IκB掩盖NF-κB的核定位序列使其无法启动转录程序,而一旦IκB磷酸化,SCFβ-TrCP则会识别、泛素化并降解IκB,暴露NF-κB核定位信号,使其易位至细胞核并结合DNA,启动促炎细胞因子转录程序[11]。
TLR9激活过程引起内体膨胀酸化成熟并产生活性氧,诱导丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen-Activated Protein Kinase,MAPK)p38磷酸化进而刺激p65亚基磷酸化,促进下游促炎细胞因子转录与翻译。内体酸化是TLR9通路激活的必要条件,利用内体酸化抑制剂可抑制p65亚基磷酸化,降低促炎细胞因子表达,因此,内体酸化有望成为抑制游离核酸激活炎症通路的新靶点[12]。
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