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他的祖父高表是北魏或东魏的安德太守。父亲高衡是隋朝的萬年县令。高季辅年少时就学习文学和武艺,为母服喪时以孝聞名。他的哥哥高元道是汲縣(今河南新乡市)县令,618年隋炀帝死后,隋朝崩溃,汲縣人造反,高元道被杀。高季辅带领哥哥的部下,手刃杀兄的凶手,斬首以祭其兄之墓。之后他也参加了农民起义。不久他和李密的部下武陟人李育德(两唐书作其兄李厚德)一起投降了唐朝。唐高祖授高季辅为陟州(今河南焦作市)總管府戶曹參軍。
唐太宗继位后,授高季辅为監察御史,弹劾有错误的大臣,不畏权贵。之后转任中書舍人,贞观八年(634年),太宗召近臣,令评价時政得失。高季輔上封事五條,建议:
唐太宗看后,深以为然。十七年(643年),授高季辅为太子李治的右庶子。高季辅又上疏切諫時政得失,唐太宗特賜鐘乳一劑:“進藥石之言,故以藥石相報。”十八年(644年),加銀青光祿大夫,兼吏部侍郎,负责选举官员。唐太宗賜高季辅金背鏡一面,以表彰他的清鑒。十九年(645年),唐太宗东征高句丽,派高季辅在定州(今河北保定)辅佐太子李治。二十二年(648年),高季辅遷任中書令,兼檢校吏部尚書、監修國史,賜爵蓚縣公。二十三年(649年),唐太宗去世,太子李治继位,是为唐高宗。永徽二年(651年),高季辅遷任侍中。永徽三年(652年),兼太子少保,太子是李忠。因風疾卧病在家,唐高宗召其兄虢州(今河南三门峡市)刺史高季通為宗正少卿前去探病。654年1月16日,高季辅去世,享年五十八。唐高宗為之舉哀,廢朝三日,贈開府儀同三司、荊州都督,諡曰憲。
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