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康熙九年(1670年)郭琇中進士,康熙十七年(1678年)授江南吳江縣令。康熙二十五年(1686年)入朝任江南道御史。歷官僉都御史、左都御史等職。康熙二十七年(1688年1月22日),郭琇上《参河臣疏》,彈劾河道总督靳辅、户部尚书佛伦,接著又以《纠大臣疏》彈劾明珠、余國柱「植黨類以樹私,竊威福以惑眾」,不久升任左都御史。次年又上《参近臣疏》,弹劾少詹事高士奇、原任右都御史王鸿绪、给事中何楷、修撰陈元龙、编修王顼龄等植党营私,此三疏使得“群党侧目,百端交构”。不久,遭明珠余党诬陷,罷官。
康熙三十八年(1699年),帝南巡,郭琇至德州迎驾。起用为湖广总督。康熙四十一年(1702年),因具报苗民起义失實,又罷官。康熙五十四年(1715年)病逝鄉里。
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