弥漫性毒性甲状腺肿 (英語:Toxic diffuse goiter ),又稱格里夫氏症 (英語:Graves' disease ),為一種主要侵犯甲狀腺 的自體免疫性疾病 [ 1] 。此病為導致甲状腺功能亢进症 最常見的原因[ 2] ,且會導致甲状腺肿 。症狀及徵象可能包含急躁易怒、肌肉無力、睡眠障礙、心跳过速 、怕熱、腹瀉,以及體重減輕。其他症狀可能包含脛前皮膚增厚 ,以及葛瑞夫茲氏眼病變 造成的眼球凸出 。約25%至80%的患者有眼睛相關的症狀[ 1] [ 3] 。
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(2020年5月18日 )
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目前造成此病的機制仍未明朗,可能與遺傳或環境因素有關[ 4] 。家族中有罹患該病者的罹病機率較大[ 1] 。若雙胞胎 其中一人罹病,另一人罹病機率可能高達30%[ 5] 。該疾病的發作原因可能包含壓力、感染,或是分娩 [ 3] 。患有其他自體免疫疾病者如1型糖尿病 或類風濕性關節炎 罹患此病的機率也較高。抽菸會增加罹病機率,且可能使眼部疾病惡化。造成弥漫性毒性甲状腺肿的自體抗體稱為甲狀腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin,TSI),與促甲状腺激素 (TSH)功能相仿。TSI會導致甲狀腺製造過多甲状腺激素 。該疾病能透過血液檢測與碘同位素 的吸收狀況來檢測[ 1] 。通常血液測試會發現血中T3 和T4 升高,TSH則下降,碘同位素攝取量及TSI則上升[ 3] 。
治療方法有三種:碘-131 、藥物,以及甲狀腺手術。放射治療會讓患者口服碘-131,由於甲狀腺具有濃縮碘的功能,藉此殺死過盛的甲狀腺。摧毀甲狀腺後所造成的甲狀腺機能低下症 需藉由額外補充甲状腺激素治療。其他治療藥物包含β受体阻滞剂 ,以及甲巰咪唑 (methimazole)等甲狀腺抑制劑 等可以緩解部分症狀,另外也可以選擇手術移除甲狀腺。疾病造成的眼部問題需額外治療[ 1] 。
弥漫性毒性甲状腺肿大約發生於0.5%的男性以及3%的女性[ 2] ,女性的發生率為男性的7.5倍[ 1] 。疾病好發於40至60歲,但其實有可能發生於各年齡層[ 5] 。該疾病在美國為甲狀腺機能亢進最主要的原因(約五至八成)[ 1] [ 3] 。該疾病的別名格里夫氏症乃紀念1835年羅伯特·格里夫 描述此疾病,但其實更早之前就有相關紀錄[ 5] 。
1825年Parry首次报告,1835年和1840年Graves和Basedow先后发表详细报告,因此,本病被称为“Parry病”、“Graves病”或“Basedow病”[ 6] 。
好发于20~40岁,男女比例1:8。具有家族遗传的倾向,可能与某些人類白細胞抗原 表型有关。伴发其它自體免疫性疾病的风险增加。碘摄入量增加(如食用加碘盐,胺碘酮 治疗等)亦增加Graves病患病率[ 7] 。
Graves病患者术后切除的甲状腺标本,经HE染色 后的显微镜图像。图中可见滤泡上皮细胞增生活跃,有小滤泡形成,少数滤泡上皮细胞层叠呈乳头状。上皮细胞周边的胶质出现吸收空泡。间质内毛细血管扩张。由于术前抗甲状腺治疗的影响,滤泡上皮细胞已变矮,乳头状增生明显减轻。
大体观:甲状腺弥漫对称增大,表面光滑,质软,包膜完整,切面呈分叶状,颜色灰红。为确保手术安全,术前常常采用碘剂等治疗[ 8] ,此时,甲状腺较治疗前体积变小,质地变实。
镜下观:滤泡上皮组织 肥大呈高柱状,增生活跃,细胞彼此叠呈乳头状,并有小滤泡形成。上皮细胞周边的胶质出现吸收空泡;滤泡腔内胶质变少、变稀薄,严重者胶质可消失。间质内毛细血管 扩张、充血,淋巴细胞 浸润(以T细胞 为主,伴少量B细胞 和浆细胞 ),常伴生發中心 形成。对于择期手术切除的标本,受术前抗甲状腺治疗的影响,滤泡上皮细胞变矮,增生减轻;吸收空泡减少,胶质增多、增浓;间质中毛细血管充血减轻,淋巴细胞减少[ 9] [ 10] 。
眶周出现大量糖胺聚糖 沉积,淋巴细胞浸润,纤维化 ;眼肌水肿,在疾病后期,可出现纤维化。
真皮糖胺聚糖沉积,淋巴细胞浸润。
全身淋巴系统 增生,胸腺 、脾脏 增大。
心脏肥大;可出现缺血性改变,尤其是合并冠心病 时。
肝细胞变性、坏死,久病者肝组织纤维化,乃至肝硬化 。
患者体内出现针对甲状腺滤泡上皮细胞TSH受体的自身抗体,称为“TSH受体抗体”(TSH receptor antibodies,TRAb)。根据TRAb与TSH受体结合后的效应,可以细分为:
TSH受体刺激性抗体(TSH receptor stimulation antibody,TSAb):与TSH受体结合后,模拟TSH的效应,导致滤泡上皮细胞增生、功能亢进,是Graves病的致病抗体。
TSH受体刺激阻断性抗体(TSH receptor stimulation-blocking antibody,TSBAb):与TSH受体结合,自身没有使TSH受体激动的能力,反而阻断TSH或TSAb与受体的结合,因此,最后的结果是甲状腺萎缩,功能降低。
此外,机体还存在针对甲状腺的其他自身抗体。
Graves病出现突眼的原因可能有:
单纯性突眼:甲状腺毒症导致交感神经 兴奋性增高。
Graves眶病(旧名:Graves眼病):针对滤泡上皮细胞的T细胞可能与眼球球后组织有交叉反应性,在T细胞分泌的细胞因子 作用下成纤维细胞 分泌过多黏多糖,并导致纤维化。
弥漫性甲状腺肿:大部分患者有程度不等的弥漫性、对称性甲状腺肿,质地不等,无压痛。甲状腺上下极可触及震颤,闻及血管杂音,反映血流量增加。少数病例甲状腺不肿大,或呈不对称性肿大。
甲状腺毒症 :神经系统、循环系统、消化系统功能亢进,高代谢综合征等。
眼征(Graves眶病):
单纯性突眼:包括轻度突眼(突眼度在 19 ~ 20 毫米),上睑挛缩,Stellwag征 ,von Graefe征 ,Joffroy征 ,Mobius征 。
浸润性眼征:显著突眼,眼球活动受限甚至固定,眼睑水肿、闭合不全,结膜充血、水肿,角膜溃疡,全眼炎甚至失明。
皮肤损害:白人多见,多发生于胫骨前下1/3处(故又名“胫前黏液性水肿”),也可见于足背、踝关节、肩部、手背或手术疤痕处,偶见于面部,多为对称分布。早期皮肤增厚、变粗,广泛出现大小不得、边界清楚的棕红色、红褐色或暗紫色斑块或结节,表面及周围皮肤可有毛发增生、增粗、毛囊角化,伴感觉减退或过敏。后期皮损常融合,覆盖灰色疣状物,似象腿。
其它:
造血系统:淋巴细胞、单核细胞 可增多。血小板 生存时间降低,甚至可出现血小板减少。缺铁性贫血 。
骨骼肌 :除甲状腺毒症本身造成的甲状腺毒性周期性瘫痪、甲亢性肌病外,还可能伴发同属自體免疫性疾病范畴的重症肌无力 。
肾上腺皮质激素 :机体对皮质激素需求增强,在疾病早期肾上腺皮质功能活跃;在重症患者(尤其是甲状腺风暴)时,常有肾上腺皮质功能相对或绝对不全。
指端粗厚(acropachy):指甲邻近游离边缘部分与甲床分离,指端软组织肿胀,呈杵状,掌指骨骨膜下新骨形成,多见于吸烟者。这一体征本身不会给病人带来明显影响,然而,指端粗厚反映强烈的自體免疫(如TRAb滴度高),预示着皮肤损害和眶病反复的风险很高[ 7] 。
仅TSH水平下降而甲状腺激素水平正常,对健康的影响有:
部分患者发展为临床甲亢。
心血管系统处于高动力状态。
骨质疏松 。
需在2~4个月内复查,以确定TSH降低是一过性还是持续性。
多种原因导致的甲状腺毒症的急性加重。原有症状加重,并出现与疾病程度不相称的高热。可以危及生命,需要紧急处置。
妊娠 与甲亢的相互作用包括:
妊娠头3个月,人绒毛膜促性腺激素 水平达到高峰,其与TSH有一定的交叉反应,可以激动TSH受体,形成妊娠一过性甲状腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。
生理性免疫抑制作用随妊娠时间延长而逐渐增强,Graves病可出现自发好转。相反,产后随着生理性免疫抑制的解除,Graves病易于发生。
妊娠期间甲状腺素结合球蛋白 水平增高,可引起总T4 、总T3 增高,此时诊断甲状腺毒症,依赖于游离T4 、游离T3 和TSH。
妊娠期间,母体的基础代谢率存在生理性增高,心血管负担加重,此时若合并甲亢,则有叠加作用。
甲亢可引起流产 、早产 、死产 、妊娠高血压综合征等。
母体的TSAb可透过胎盘 ,引起胎儿 或新生儿甲亢。
心律不整 :以房性异位心律多见,如房性期前收缩、心房颤动 ,可为阵发性,亦可为持续性,发生率大约是8%,男性更多见。由于甲状腺激素具有正性传导作用,因此,心房颤动时心室率较难控制[ 7] 。某些抗心律失常药(如胺碘酮 ),可影响甲状腺功能[ 11] 。
心脏扩大:病程长而病情重者可有心脏结构改变。如果没有合并其它心脏疾病,在甲亢控制后多数可以恢复正常。
心脏衰竭 :
年轻、无心脏基础疾病的患者,主要是心功能无法满足高动力的需要,并非泵衰竭,称为“高排出量型心力衰竭”,随着甲亢控制,心力衰竭可以恢复。
老年,合并心脏基础疾病者,常常是泵衰竭。而且,心脏症状常常掩盖甲状腺毒症表现,因此,顽固性心力衰竭患者应常规行甲状腺功能检查。
自身抗体:TRAb阳性,并以TSAb活性为主。经治疗后,如果患者的抗体滴度明显下降乃至正常,此时停药复发的可能性较小。此外,还可以出现低滴度的其它抗甲状腺自身抗体,如抗甲狀腺自體抗體 (TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)等。
甲状腺激素 测定:T4 和/或T3 水平升高,可明确存在甲状腺毒症。如果患者不存在影响甲状腺素结合蛋白的因素,那么总T4 和总T3 的测定精度、稳定性和重复性优于游离T4 和游离T3 ;如果合并影响甲状腺素结合蛋白的因素,则参考游离T4 和游离T3 [ 6] 。可伴有rT3 水平升高。
TSH测定:下降。如果仅有TSH水平下降而甲状腺激素水平正常,应考虑亚临床甲亢或危重患者合并甲亢[ 12] 。
甲状腺超声检查:弥漫性或局灶性回声减低,低回声处血流信号增强;甲状腺上动脉和腺体内动脉流速显著加快、阻力降低。在放射性核素检查受限制时,可借助血流增快间接推断甲状腺功能亢进[ 13] 。
131 I摄取率:在诊断Graves病方面,已被TSH测定取代[ 6] 。目前主要用于甲状腺毒症的鉴别诊断(属于甲亢的,131 I摄取量增多,高峰前移;属于非甲亢的,131 I摄取率降低),以及计算131 I治疗时放射性同位素 的剂量。
甲状腺放射性核素扫描:主要用于鉴别多结节性毒性甲状腺肿 、甲状腺自主高功能腺瘤 。前者核素分布不均匀,增强区和减弱区灶性分布。而高功能腺瘤处核素富集,呈热结节 ,其余区域因受负反馈 抑制而成冷结节 。Graves病则均匀增强。近1~2个月内摄碘过多(如应用含碘造影剂、胺碘酮、食用海产品等),可能导致假性摄取下降;如未能追问到相应病史,或者病史有矛盾,可检查尿碘浓度[ 13] 。
上图为Graves病患者接受131 I治疗前的甲状腺放射性核素扫描,可见甲状腺摄取核素均匀增强。下图为治疗后复查的情况,甲状腺摄取核素明显减弱。
甲状腺激素水平增高,TSH水平降低。
高代谢综合征。
具备上述两点即可明确甲亢。需注意:
淡漠型甲亢往往以消瘦或心房颤动为首要表现,高代谢综合征的其它表现并不明显。
仅TSH水平下降而甲状腺激素水平正常者,应考虑亚临床甲亢或危重患者合并甲亢[ 12] 。
确诊甲亢。
甲状腺弥漫性肿大(触诊和超声检查证实,少数病例无甲状腺肿大)。
眼征。
皮肤损害。
TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb等阳性。
1、2是必须条件,3~5为辅助条件。
主要与破坏性甲状腺毒症(如无症状性甲状腺炎 、亚急性甲状腺炎 等)鉴别,主要根据病史、甲状腺体征和131 I摄取率。
主要与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别,主要借助甲状腺放射性核素扫描和超声检查。
目前暂无针对病因的特效治疗。主要通过抑制甲状腺功能,或者破坏甲状腺组织达到减少甲状腺激素产生的目的。
常用抗甲状腺药主要抑制甲状腺过氧化物酶,从而抑制甲状腺激素的合成 和释放 。此外,还可能有免疫调节作用,可以减轻自體免疫。由于甲状腺激素储备丰富,因此,需要数周时间才逐渐显示疗效。抗甲状腺药可分为:
硫脲类:代表药是丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil,PTU)。起效较快,且可抑制T4 在外周转化为T3 ;蛋白结合率高,不易透过胎盘和乳腺,可在妊娠和哺乳时使用。但是,半衰期 短,需要频繁给药。
咪唑类:代表药是甲巯咪唑 (methimazole,MMI):半衰期长,可以每日服药一次,而且效能比丙硫氧嘧啶高。在美国,甲巯咪唑被推荐为药物治疗的首选方案,除非患者处于甲状腺危象或妊娠/哺乳状态[ 13] 。
抗甲状腺药是基础的治疗手段,适应证包括:
病情轻~中度。
甲状腺轻~中度肿大。
手术前和131 I治疗前的准备。
20岁以下。
不宜手术者。
术后复发但又不宜131 I治疗者。
禁忌征:
中性粒细胞计数低于0.5×109 。
转氨酶>5×ULN。
既往应用任一种抗甲状腺药后出现严重不良反应。
副作用:
皮疹:发生率大约在4%~5%[ 6] 。轻微的皮疹可以加用抗组胺药;如果皮疹仍持续存在,可以改用另一种抗甲状腺药,或考虑手术、131 I治疗;如果发生严重的过敏反应,不宜再换用另一种抗甲状腺药[ 13] 。
粒细胞减少:由于Graves病本身也可能导致白细胞减少,因此,在抗甲状腺药治疗前应该常规检测血常规,以便随访时对比。如果治疗前,患者的中性粒细胞计数低于0.5×109 ,则为抗甲状腺药的禁忌征。治疗过程中是否需要定期复查血常规仍有争议。在中华人民共和国的临床实践中,血常规是定期复查的项目之一[ 6] 。美国的学者则认为粒细胞缺乏的发生率很低(约0.2%~0.5%),且为突然发生,因此,定期检测血常规意义不大;再加上一旦发生粒细胞缺乏,患者常常有咽痛、发热等表现,因此,推荐患者在出现咽痛、发热时立即复查血常规,不推荐定期复查血常规[ 7] [ 13] 。
肝损害:丙硫氧嘧啶的肝损害发生率较甲巯咪唑高,少数患者可发展至致死性肝衰竭。常规监测肝功能是必须的,尤其是治疗的头6个月。然而,临床医师必须意识到,药物诱发的肝衰竭可在毫无征兆的情况下突然发生,因此,当患者出现恶心、呕吐、乏力、黄疸、大便颜色变浅、皮肤瘙痒等症状时,应及时检测肝功能。对于转氨酶的轻度升高,原因可能是甲状腺毒症,也可能是药物,鉴别诊断需靠动态监测肝功能变化。当转氨酶>3×ULN并持续1周以上时,应停用丙硫氧嘧啶,并且每周至少复查肝功能一次,如恢复不理想,应请肝病科/消化科医师会诊。对于丙硫氧嘧啶引起的轻度肝损害,也可以换用甲巯咪唑。
停药指证:主要根据症状、体征,一般认为抗甲状腺药维持治疗18~24个月可以停药。抗甲状腺药对病因(自體免疫)没有根治作用,所以,停药后复发率高,可达50%~60%[ 6] 。鉴于此,若患者对抗甲状腺药耐受良好,也可以长期服药治疗[ 7] [ 13] ;不过,服药超过18个月,似乎已无法再降低复发率[ 13] 。出现下列情况时预示Graves病可能治愈:
停药后仍需每1~3个月复查甲状腺功能,至少持续6~12个月,以便发现早期复发;此外,患者如果发现自己出现Graves病的表现,应及时就诊[ 13] 。
机制:131 I释放β粒子 破坏组织。由于只有甲状腺能够富集131 I,因此,甲状腺外组织基本不受影响。
适应证:
甲状腺肿Ⅱ度以上。
合并白细胞减少、血小板减少或全血细胞减少。
合并甲状腺毒症性心脏病或其它心脏病。
合并糖尿病 。
合并自主功能性甲状腺结节。
老年。
抗甲状腺药治疗禁忌或失败。
术后复发。
相对适应证:
儿童、青少年,抗甲状腺药治疗失败而又因拒绝或存在禁忌无法手术的。
合并肝、肾等脏器功能损害的。
Graves眶病。
禁忌证:妊娠和哺乳期。
并发症:本疗法已有60余年经验,已证实治疗剂量下的131 I暴露不存在致癌风险,不影响患者生育能力,不增加遗传缺陷发生率(前提是不在妊娠期使用,并且治疗后6个月内避孕),不伤害甲状腺外组织、器官。治疗成功率高,仅少数患者要在3~6个月后接受第二次治疗,个别患者需多次接受治疗[ 6] [ 7] [ 12] 。
Graves眶病加重:对轻度和稳定的中、重度病例仍可安全地接受131 I单独治疗。进展期患者则需在治疗前后加用糖皮质激素 ,必要时可待Graves眶病控制后再接受131 I治疗。此外,吸烟可增加131 I治疗后Graves眶病加重的风险,并降低糖皮质激素的保护作用,因此,131 I治疗前最好戒烟[ 7] 。
放射性甲状腺炎 :在治疗后短期内出现,通常比较轻微。由于甲状腺激素释放增加,可能导致病情一过性加重。
甲状腺功能减退症:最主要的并发症,而且几乎无法避免。在治疗后逐渐显现,确诊后需终生服用甲状腺激素进行替代治疗。由于替代剂量的甲状腺激素几乎没有副作用,终生甲状腺激素替代治疗优于抗甲状腺药治疗,因此,在美国,131 I治疗是最受青睐的选择[ 6] [ 12] [ 13] 。
甲状旁腺功能亢进症 :罹患风险终生增加,因此,需要定期监测血钙水平[ 7] 。
适应证:
中度以上甲亢。
腺体较大,伴有压迫症状。
胸骨后甲状腺肿 。
合并多结节性甲状腺肿。
抗甲状腺药治疗后复发,或无法坚持长期服药。
131 I后复发。
禁忌证:
症状较轻者。
青少年。
老年人。
合并严重器质性疾病不能耐受手术者。
由于甲亢与妊娠存在不利的相互影响,妊娠早、中期并非手术的禁忌证。
并发症:术后呼吸困难和窒息、喉返神经 损伤、喉上神经 损伤、甲状旁腺功能减退症 、甲状腺危象。
低碘饮食:减少甲状腺激素合成的原料。
碘剂:借助Wolff-Chaikoff效应 迅速抑制甲状腺激素的释放,并能减轻甲状腺肿大、充血。不过,碘剂的抗甲状腺作用仅能维持2周左右,随后表现为促甲状腺作用,因此,仅限于甲状腺危象或术前的治疗,并必须配合抗甲状腺药。
β阻滞药 :减轻交感兴奋性,T4 在外周转化为T3 。常用普萘洛尔;如果合并气道痉挛性疾病,可以选用选择性β1 阻滞药。
碳酸锂 :抑制TRAb与TSH受体结合,从而抑制甲状腺激素的释放。副作用较多,目前已少用。
碘番酸 、碘泊酸钠 :可抑制T4 在外周转化为T3 ,用药24小时内T3 平均降幅可达62%,可用于甲状腺危象、重症甲亢、不耐受硫脲类和新生儿甲亢。由于碘番酸、碘泊酸钠可抑制甲状腺对碘的摄取,如果需行131 I治疗,应待停药7天后进行[ 7] 。
其它:如高氯酸钾 等,现已少用。
甲状腺风暴:应紧急处置,包括治疗诱因,并予丙硫氧嘧啶(次选甲巯咪唑)、碘剂(次选碳酸锂)、普萘洛尔、皮質醇 ,加强支持治疗。效果不理想时可以考虑血液净化治疗。
妊娠前发现甲亢:在甲亢控制前,不宜妊娠。如果接受131 I治疗,则应在治疗结束6个月后再考虑妊娠。
妊娠期甲亢:
如采用药物治疗,首选丙硫氧嘧啶,只需维持甲状腺激素水平在正常上限即可,以避免丙硫氧嘧啶剂量过大导致胎儿甲状腺功能减退;同时,妊娠也需要维持较高水平的甲状腺激素。随着妊娠的继续,由于生理性免疫抑制作用增强,丙硫氧嘧啶往往可以减量;相反,产后随着生理性免疫抑制的解除,Graves病容易复发,而且药物剂量需要增加。一般不宜应用普萘洛尔。
如接受手术治疗,通常可先予丙硫氧嘧啶,待妊娠4~6个月时手术。
131 I治疗是禁忌。
哺乳期甲亢:
药物治疗首选丙硫氧嘧啶。
亦可考虑手术治疗。
131 I治疗是禁忌。
甲状腺毒症性心脏病:
尽早开始足量抗甲状腺药。
甲状腺毒症控制后,尽早开始大剂量131 I治疗。加强β阻滞药治疗,以防止放射性甲状腺炎期间甲状腺毒症一过性加重影响心脏。131 I治疗应不断监测甲状腺激素和TSH水平,根据情况调整抗甲状腺药或甲状腺素的剂量,以维持甲状腺功能在正常范围,避免临床或亚临床甲亢或甲减。
如抗甲状腺药治疗后病情好转,可以耐受手术,亦可考虑手术治疗。
β阻滞药:控制心动过速,以及心动过速诱发的心力衰竭。可合用洋地黄制剂,以对抗β阻滞药的负性变力作用 。
心房颤动可采用β阻滞药和/或洋地黄控制,甲亢控制后可以实施电转律。
心力衰竭的治疗与普通心力衰竭相同,包括限制钠盐摄入、利尿等,只是治疗难度更大。
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