鐵硫蛋白（英語：Iron-sulfur protein，或稱為鐵硫蛋白質）是一類蛋白質，其特徵是其中存在著鐵-硫簇，鐵-硫簇中含有與硫連接著的二、三或四個鐵中心，並可處於各種變化的氧化態上。鐵-硫簇存在於多種金屬蛋白之中，例如鐵氧還蛋白、氫化酶、輔酶Q-細胞色素c氧化酶、琥珀酸脫氫酶，和固氮酶等[1]。鐵硫蛋白是粒線體中執行氧化磷酸化過程的重要成員，像電子傳遞鏈中的第一蛋白複合體（Complex I）及第二蛋白複合體（Complex II）都含有鐵硫簇。此外，像是順烏頭酸酶和SAM依賴蛋白中也有鐵硫簇，另外硫辛酸及生物素的合成也牽涉到鐵硫簇。可見鐵硫簇的作用範圍包括呼吸作用、光合作用、羥化作用以及細菌的氫和氮的固定。
鐵硫蛋白可用基因表現來調控，且容易被一氧化氮破壞。
由於這些蛋白質在大多數生物體的代謝途徑上的普遍性，導致一些科學家理論化鐵-硫化合物在鐵-硫世界理論中的生命起源的探討中扮演重要角色。
在幾乎所有的鐵硫蛋白中，Fe中心都是四面體，末端配體是半胱氨酸殘基的硫醇基硫中心。 硫化物基團是兩個或三個配位的。 具有這些特徵的三種不同類型的Fe–S簇最為常見。
2Fe–2S簇
最簡單的多金屬系統[Fe2S2]簇由兩個鐵離子組成，兩個鐵離子橋接兩個硫離子，並由四個半胱氨酸配體（在Fe2S2鐵氧還蛋白中）或兩個半胱氨酸和兩個組氨酸（在里斯克蛋白質中）配位。 被氧化的蛋白質包含兩個Fe3+離子，而被還原的蛋白質包含一個Fe3+和一個Fe2+離子。 這些物質以兩種氧化態(FeIII)2和FeIIIFeII存在。 CDGSH鐵硫結構域也與2Fe-2S簇相關。
一個常見的模體具有四個鐵離子和四個硫化物離子，它們位於立方體式簇的各個頂點上。 Fe中心通常由半胱氨醯基配體進一步配位。 [Fe4S4]電子轉移蛋白（[Fe4S4]鐵氧還蛋白）可以進一步細分為低電位（細菌型）和高電位（HiPIP）鐵氧還蛋白。低電位和高電位鐵氧還蛋白與以下氧化還原方案相關：
4Fe-4S簇充當蛋白質中的電子中繼。
還已知蛋白質包含[Fe3S4]中心，其特徵是比更常見的[Fe4S4]核心少一個鐵。 三個硫化物離子分別橋接兩個鐵離子，而第四個硫化物橋接三個鐵離子。
更複雜的多金屬系統是常見的。 例子包括固氮酶中的8Fe和7Fe簇。 一氧化碳脫氫酶和[FeFe]-氫化酶還具有不尋常的Fe–S簇。 在耐氧膜結合的[NiFe]氫化酶中發現了一個特殊的6個半胱氨酸配位的[Fe4S3]簇[2][3]。
固氮酶中FeMoco簇的結構。 該簇通過半胱氨酸和組氨酸的胺基酸殘基與蛋白質連接。
Fe-S簇的生物合成已經被很好的研究[4][5][6]。鐵硫簇的生物發生已在大腸桿菌，葡萄麴黴和釀酒酵母這三種細菌中得到了最廣泛的研究。 迄今為止，至少鑑定了三種不同的生物合成系統，即nif，suf和isc系統，它們首先在細菌中鑑定出來。 nif系統負責硝化酶中的簇。 suf和isc系統更為通用。
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