灑爾佛散

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灑爾佛散（德語：Salvarsan），也稱作砷凡納明或胂凡納明（英語：Arsphenamine）或606，是第一種有效治療梅毒的有機砷化合物，又用於治療昏睡病^[2]，還是第一種現代化療藥物，1910年代初投入應用。

砷凡納明的結構最初被認為是形如偶氮苯的雙鍵連接的二聚體（A），但2005年的一項質譜分析^[1]則表明它實際上是三聚體（B）和五聚體（C）的混合物

歷史

1907年，德國化學家保羅·埃爾利希領導的研究小組中的Alfred Bertheim首次合成灑爾佛散。1909年，同組的秦佐八郎在試驗幾百種剛剛合成的有機砷化合物時發現其具有抗梅毒活性。埃爾利希之前猜測通過篩選眾多化合物可以發現對人體沒有傷害的抗生素，於是他的研究小組著手從劇毒藥品對氨基苯胂酸的衍生物中尋找這樣的藥物。這一研究首次以團隊合作的方式系統性地修飾某種先導化合物來提高其生物活性，開創現代藥物化學研究之先河。灑爾佛散的作用靶標是梅毒螺旋體^[3]。

灑爾佛散發現時叫做606，因為它是當時第六組候選藥物中的第六個。後來霍伊斯特公司以商品名灑爾佛散將其推向市場^[4][5]。灑爾佛散是第一種有機抗梅毒藥，療效比之前的無機汞化合物大有提高。當時藥物劑型為黃色結晶狀易潮解粉末，在空氣中極不穩定^[6]。這使給藥方式變得極為複雜：藥品必須先在儘量隔絕空氣的環境下溶於數百毫升無菌蒸餾水，然後才能注射入體內。藥物的副作用有皮疹、肝臟損傷、生命危險和肢體損傷^[7]，灑爾佛散帶來的這些傷害歸咎於藥物的不當處理和使用。因此，埃爾利希致力於規範給藥流程，他評論道：「從實驗室到臨床是異常艱巨而又充滿危險的一步」^[4]。

埃爾利希的實驗室後來研發了一種溶解性更好，更容易製備，但療效稍遜的有機砷化合物914號，並在1912年以商品名新灑爾佛散推向市場。新灑爾佛散仍有噁心、嘔吐等輕微副作用，並且和灑爾佛散一樣需要密封貯藏在充滿氮氣的藥瓶里以防氧化。到了1940年代，青黴素取代這些有機砷化合物成為治療梅毒的新藥^[8]。

秦佐八郎離開埃爾利希的實驗室後繼續在日本從事新藥的研究^[9]。

結構

人們一直以為灑爾佛散的分子結構中有砷砷雙鍵，類似於偶氮苯中的氮氮雙鍵。但2005年全面質譜分析顯示灑爾佛散只有砷砷單鍵，並沒有砷砷雙鍵，而且該藥是環狀三聚體和五聚體的混合物^[1][4][10]。

參考文獻

1. Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, Ronimus RS. The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2005, 44 (6): 941–4. PMID 15624113. doi:10.1002/anie.200461471.
2. Gibaud, Stéphane; Jaouen, Gérard. Arsenic - based drugs: from Fowler's solution to modern anticancer chemotherapy. Topics in Organometallic Chemistry. Topics in Organometallic Chemistry. 2010, 32: 1–20 [2015-06-22]. ISBN 978-3-642-13184-4. doi:10.1007/978-3-642-13185-1_1. （原始內容存檔於2015-02-26）. 外部連結存在於|journal= (幫助)
3. The introduction of ‘chemotherapy’ using arsphenamine – the first magic bullet. PubMed Central (PMC). [2015-06-22]. （原始內容存檔於2021-03-08）.
4. Salvarsan. Chemical & Engineering News. [2010-02-01]. （原始內容存檔於2018-10-10）.
5. 德國有以研發號命名藥物的慣例，例如殺蟲劑柏拉息昂在德國的研發號是605，故俗稱E605，其中E是德語：Entwicklungsnummer研發號的縮寫。
6. A Handbook of Useful Drugs. American Medical Association. 1913 [2010-08-17]. （原始內容存檔於2010-12-04）.
7. 存档副本. [2015-02-21]. （原始內容存檔於2015-02-21）.
8. The Contributions of Paul Ehrlich to Pharmacology: A Tribute on the Occasion of the Centenary of His Nobel Prize. PubMed Central (PMC). [2015-06-22]. （原始內容存檔於2015-04-06）.
9. Izumi, Yoshio; and Isozumi, Kazuo. Modern Japanese medical history and the European influence (free download pdf). Keio Journal of Medicine. 2001, 50 (2): 91–99 [2015-06-22]. PMID 11450598. doi:10.2302/kjm.50.91. （原始內容存檔 (PDF)於2018-09-20）.
10. Salvarsan. rsc.org. [2015-06-22]. （原始內容存檔於2016-04-18）.