瀰漫性毒性甲狀腺腫 (英語:Toxic diffuse goiter ),又稱葛瑞夫茲氏病 (英語:Graves' disease ),為一種主要侵犯甲狀腺 的自體免疫性疾病 [ 1] 。此病為導致甲狀腺功能亢進症 最常見的原因[ 2] ,且會導致甲狀腺腫 。症狀及徵象可能包含急躁易怒、肌肉無力、睡眠障礙、心跳過速 、怕熱、腹瀉,以及體重減輕。其他症狀可能包含脛前皮膚增厚 ,以及葛瑞夫茲氏眼病變 造成的眼球凸出 。約25%至80%的患者有眼睛相關的症狀[ 1] [ 3] 。
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(2020年5月18日 )
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目前造成此病的機制仍未明朗,可能與遺傳或環境因素有關[ 4] 。家族中有罹患該病者的罹病機率較大[ 1] 。若雙胞胎 其中一人罹病,另一人罹病機率可能高達30%[ 5] 。該疾病的發作原因可能包含壓力、感染,或是分娩 [ 3] 。患有其他自體免疫疾病者如第1型糖尿病 或類風濕性關節炎 罹患此病的機率也較高。抽菸會增加罹病機率,且可能使眼部疾病惡化。造成瀰漫性毒性甲狀腺腫的自體抗體稱為甲狀腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin,TSI),與促甲狀腺激素 (TSH)功能相仿。TSI會導致甲狀腺製造過多甲狀腺激素 。該疾病能透過血液檢測與碘同位素 的吸收狀況來檢測[ 1] 。通常血液測試會發現血中T3 和T4 升高,TSH則下降,碘同位素攝取量及TSI則上升[ 3] 。
治療方法有三種:碘-131 、藥物,以及甲狀腺手術。放射治療會讓患者口服碘-131,由於甲狀腺具有濃縮碘的功能,藉此殺死過盛的甲狀腺。摧毀甲狀腺後所造成的甲狀腺機能低下症 需藉由額外補充甲狀腺激素治療。其他治療藥物包含β受體阻滯劑 ,以及甲巰英里唑 (methimazole)等甲狀腺抑制劑 等可以緩解部分症狀,另外也可以選擇手術移除甲狀腺。疾病造成的眼部問題需額外治療[ 1] 。
瀰漫性毒性甲狀腺腫大約發生於0.5%的男性以及3%的女性[ 2] ,女性的發生率為男性的7.5倍[ 1] 。疾病好發於40至60歲,但其實有可能發生於各年齡層[ 5] 。該疾病在美國為甲狀腺機能亢進最主要的原因(約五至八成)[ 1] [ 3] 。該疾病的別名葛瑞夫茲氏病乃紀念1835年羅伯特·格里夫 描述此疾病,但其實更早之前就有相關紀錄[ 5] 。
1825年Parry首次報告,1835年和1840年Graves和Basedow先後發表詳細報告,因此,本病被稱為「Parry病」、「Graves病」或「Basedow病」[ 6] 。
好發於20~40歲,男女比例1:8。具有家族遺傳的傾向,可能與某些人類白細胞抗原 表型有關。伴發其它自體免疫性疾病的風險增加。碘攝入量增加(如食用加碘鹽,胺碘酮 治療等)亦增加Graves病患病率[ 7] 。
Graves病患者術後切除的甲狀腺標本,經HE染色 後的顯微鏡圖像。圖中可見濾泡上皮細胞增生活躍,有小濾泡形成,少數濾泡上皮細胞層疊呈乳頭狀。上皮細胞周邊的膠質出現吸收空泡。間質內毛細血管擴張。由於術前抗甲狀腺治療的影響,濾泡上皮細胞已變矮,乳頭狀增生明顯減輕。
大體觀:甲狀腺瀰漫對稱增大,表面光滑,質軟,包膜完整,切面呈分葉狀,顏色灰紅。為確保手術安全,術前常常採用碘劑等治療[ 8] ,此時,甲狀腺較治療前體積變小,質地變實。
鏡下觀:濾泡上皮組織 肥大呈高柱狀,增生活躍,細胞彼此疊呈乳頭狀,並有小濾泡形成。上皮細胞周邊的膠質出現吸收空泡;濾泡腔內膠質變少、變稀薄,嚴重者膠質可消失。間質內毛細血管 擴張、充血,淋巴細胞 浸潤(以T細胞 為主,伴少量B細胞 和漿細胞 ),常伴生發中心 形成。對於擇期手術切除的標本,受術前抗甲狀腺治療的影響,濾泡上皮細胞變矮,增生減輕;吸收空泡減少,膠質增多、增濃;間質中毛細血管充血減輕,淋巴細胞減少[ 9] [ 10] 。
眶周出現大量糖胺聚糖 沉積,淋巴細胞浸潤,纖維化 ;眼肌水腫,在疾病後期,可出現纖維化。
真皮糖胺聚糖沉積,淋巴細胞浸潤。
全身淋巴系統 增生,胸腺 、脾臟 增大。
心臟肥大;可出現缺血性改變,尤其是合併冠心病 時。
肝細胞變性、壞死,久病者肝組織纖維化,乃至肝硬化 。
患者體內出現針對甲狀腺濾泡上皮細胞TSH受體的自體抗體,稱為「TSH受體抗體」(TSH receptor antibodies,TRAb)。根據TRAb與TSH受體結合後的效應,可以細分為:
TSH受體刺激性抗體(TSH receptor stimulation antibody,TSAb):與TSH受體結合後,模擬TSH的效應,導致濾泡上皮細胞增生、功能亢進,是Graves病的致病抗體。
TSH受體刺激阻斷性抗體(TSH receptor stimulation-blocking antibody,TSBAb):與TSH受體結合,自身沒有使TSH受體激動的能力,反而阻斷TSH或TSAb與受體的結合,因此,最後的結果是甲狀腺萎縮,功能降低。
此外,機體還存在針對甲狀腺的其他自體抗體。
Graves病出現突眼的原因可能有:
單純性突眼:甲狀腺毒症導致交感神經 興奮性增高。
Graves眶病(舊名:Graves眼病):針對濾泡上皮細胞的T細胞可能與眼球球後組織有交叉反應性,在T細胞分泌的細胞因子 作用下成纖維細胞 分泌過多黏多糖,並導致纖維化。
瀰漫性甲狀腺腫:大部分患者有程度不等的瀰漫性、對稱性甲狀腺腫,質地不等,無壓痛。甲狀腺上下極可觸及震顫,聞及血管雜音,反映血流量增加。少數病例甲狀腺不腫大,或呈不對稱性腫大。
甲狀腺毒症 :神經系統、循環系統、消化系統功能亢進,高代謝症候群等。
眼征(Graves眶病):
單純性突眼:包括輕度突眼(突眼度在 19 ~ 20 公釐),上瞼攣縮,Stellwag征 ,von Graefe征 ,Joffroy征 ,Mobius征 。
浸潤性眼征:顯著突眼,眼球活動受限甚至固定,眼瞼水腫、閉合不全,結膜充血、水腫,角膜潰瘍,全眼炎甚至失明。
皮膚損害:白人多見,多發生於脛骨前下1/3處(故又名「脛前黏液性水腫」),也可見於足背、踝關節、肩部、手背或手術疤痕處,偶見於面部,多為對稱分布。早期皮膚增厚、變粗,廣泛出現大小不得、邊界清楚的棕紅色、紅褐色或暗紫色斑塊或結節,表面及周圍皮膚可有毛髮增生、增粗、毛囊角化,伴感覺減退或過敏。後期皮損常融合,覆蓋灰色疣狀物,似象腿。
其它:
造血系統:淋巴細胞、單核細胞 可增多。血小板 生存時間降低,甚至可出現血小板減少。缺鐵性貧血 。
骨骼肌 :除甲狀腺毒症本身造成的甲狀腺毒性周期性癱瘓、甲亢性肌病外,還可能伴發同屬自體免疫性疾病範疇的重症肌無力 。
腎上腺皮質激素 :機體對皮質激素需求增強,在疾病早期腎上腺皮質功能活躍;在重症患者(尤其是甲狀腺風暴)時,常有腎上腺皮質功能相對或絕對不全。
指端粗厚(acropachy):指甲鄰近游離邊緣部分與甲床分離,指端軟組織腫脹,呈杵狀,掌指骨骨膜下新骨形成,多見於吸菸者。這一體徵本身不會給病人帶來明顯影響,然而,指端粗厚反映強烈的自體免疫(如TRAb滴度高),預示著皮膚損害和眶病反覆的風險很高[ 7] 。
僅TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常,對健康的影響有:
部分患者發展為臨床甲亢。
心血管系統處於高動力狀態。
骨質疏鬆 。
需在2~4個月內複查,以確定TSH降低是一過性還是持續性。
多種原因導致的甲狀腺毒症的急性加重。原有症狀加重,並出現與疾病程度不相稱的高熱。可以危及生命,需要緊急處置。
妊娠 與甲亢的相互作用包括:
妊娠頭3個月,人絨毛膜促性腺激素 水平達到高峰,其與TSH有一定的交叉反應,可以激動TSH受體,形成妊娠一過性甲狀腺毒症(gestational transient thyrotoxicosis,GTT)。
生理性免疫抑制作用隨妊娠時間延長而逐漸增強,Graves病可出現自發好轉。相反,產後隨著生理性免疫抑制的解除,Graves病易於發生。
妊娠期間甲狀腺素結合球蛋白 水平增高,可引起總T4 、總T3 增高,此時診斷甲狀腺毒症,依賴於游離T4 、游離T3 和TSH。
妊娠期間,母體的基礎代謝率存在生理性增高,心血管負擔加重,此時若合併甲亢,則有疊加作用。
甲亢可引起流產 、早產 、死產 、妊娠高血壓症候群等。
母體的TSAb可透過胎盤 ,引起胎兒 或新生兒甲亢。
心律不整 :以房性異位心律多見,如房性期前收縮、心房顫動 ,可為陣發性,亦可為持續性,發生率大約是8%,男性更多見。由於甲狀腺激素具有正性傳導作用,因此,心房顫動時心室率較難控制[ 7] 。某些抗心律不整藥(如胺碘酮 ),可影響甲狀腺功能[ 11] 。
心臟擴大:病程長而病情重者可有心臟結構改變。如果沒有合併其它心臟疾病,在甲亢控制後多數可以恢復正常。
心臟衰竭 :
年輕、無心臟基礎疾病的患者,主要是心功能無法滿足高動力的需要,並非泵衰竭,稱為「高排出量型心力衰竭」,隨著甲亢控制,心力衰竭可以恢復。
老年,合併心臟基礎疾病者,常常是泵衰竭。而且,心臟症狀常常掩蓋甲狀腺毒症表現,因此,頑固性心力衰竭患者應常規行甲狀腺功能檢查。
自體抗體:TRAb陽性,並以TSAb活性為主。經治療後,如果患者的抗體滴度明顯下降乃至正常,此時停藥復發的可能性較小。此外,還可以出現低滴度的其它抗甲狀腺自體抗體,如抗甲狀腺自體抗體 (TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)等。
甲狀腺激素 測定:T4 和/或T3 水平升高,可明確存在甲狀腺毒症。如果患者不存在影響甲狀腺素結合蛋白的因素,那麼總T4 和總T3 的測定精度、穩定性和重複性優於游離T4 和游離T3 ;如果合併影響甲狀腺素結合蛋白的因素,則參考游離T4 和游離T3 [ 6] 。可伴有rT3 水平升高。
TSH測定:下降。如果僅有TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常,應考慮亞臨床甲亢或危重患者合併甲亢[ 12] 。
甲狀腺超聲檢查:瀰漫性或局灶性回聲減低,低回聲處血流信號增強;甲狀腺上動脈和腺體內動脈流速顯著加快、阻力降低。在放射性核素檢查受限制時,可藉助血流增快間接推斷甲狀腺功能亢進[ 13] 。
131 I攝取率:在診斷Graves病方面,已被TSH測定取代[ 6] 。目前主要用於甲狀腺毒症的鑑別診斷(屬於甲亢的,131 I攝取量增多,高峰前移;屬於非甲亢的,131 I攝取率降低),以及計算131 I治療時放射性同位素 的劑量。
甲狀腺放射性核素掃描:主要用於鑑別多結節性毒性甲狀腺腫 、甲狀腺自主高功能腺瘤 。前者核素分布不均勻,增強區和減弱區灶性分布。而高功能腺瘤處核素富集,呈熱結節 ,其餘區域因受負反饋 抑制而成冷結節 。Graves病則均勻增強。近1~2個月內攝碘過多(如應用含碘造影劑、胺碘酮、食用海產品等),可能導致假性攝取下降;如未能追問到相應病史,或者病史有矛盾,可檢查尿碘濃度[ 13] 。
上圖為Graves病患者接受131 I治療前的甲狀腺放射性核素掃描,可見甲狀腺攝取核素均勻增強。下圖為治療後複查的情況,甲狀腺攝取核素明顯減弱。
甲狀腺激素水平增高,TSH水平降低。
高代謝症候群。
具備上述兩點即可明確甲亢。需注意:
淡漠型甲亢往往以消瘦或心房顫動為首要表現,高代謝症候群的其它表現並不明顯。
僅TSH水平下降而甲狀腺激素水平正常者,應考慮亞臨床甲亢或危重患者合併甲亢[ 12] 。
確診甲亢。
甲狀腺瀰漫性腫大(觸診和超聲檢查證實,少數病例無甲狀腺腫大)。
眼征。
皮膚損害。
TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb等陽性。
1、2是必須條件,3~5為輔助條件。
主要與破壞性甲狀腺毒症(如無症狀性甲狀腺炎 、亞急性甲狀腺炎 等)鑑別,主要根據病史、甲狀腺體徵和131 I攝取率。
主要與多結節性毒性甲狀腺腫、甲狀腺自主高功能腺瘤鑑別,主要藉助甲狀腺放射性核素掃描和超聲檢查。
目前暫無針對病因的特效治療。主要通過抑制甲狀腺功能,或者破壞甲狀腺組織達到減少甲狀腺激素產生的目的。
常用抗甲狀腺藥主要抑制甲狀腺過氧化物酶,從而抑制甲狀腺激素的合成 和釋放 。此外,還可能有免疫調節作用,可以減輕自體免疫。由於甲狀腺激素儲備豐富,因此,需要數周時間才逐漸顯示療效。抗甲狀腺藥可分為:
硫脲類:代表藥是丙硫氧嘧啶 (propylthiouracil,PTU)。起效較快,且可抑制T4 在外周轉化為T3 ;蛋白結合率高,不易透過胎盤和乳腺,可在妊娠和哺乳時使用。但是,半衰期 短,需要頻繁給藥。
英里唑類:代表藥是甲巰英里唑 (methimazole,MMI):半衰期長,可以每日服藥一次,而且效能比丙硫氧嘧啶高。在美國,甲巰英里唑被推薦為藥物治療的首選方案,除非患者處於甲狀腺危象或妊娠/哺乳狀態[ 13] 。
抗甲狀腺藥是基礎的治療手段,適應證包括:
病情輕~中度。
甲狀腺輕~中度腫大。
手術前和131 I治療前的準備。
20歲以下。
不宜手術者。
術後復發但又不宜131 I治療者。
禁忌征:
中性粒細胞計數低於0.5×109 。
轉氨酶>5×ULN。
既往應用任一種抗甲狀腺藥後出現嚴重不良反應。
副作用:
皮疹:發生率大約在4%~5%[ 6] 。輕微的皮疹可以加用抗組織胺藥;如果皮疹仍持續存在,可以改用另一種抗甲狀腺藥,或考慮手術、131 I治療;如果發生嚴重的過敏反應,不宜再換用另一種抗甲狀腺藥[ 13] 。
粒細胞減少:由於Graves病本身也可能導致白血球減少,因此,在抗甲狀腺藥治療前應該常規檢測血常規,以便隨訪時對比。如果治療前,患者的中性粒細胞計數低於0.5×109 ,則為抗甲狀腺藥的禁忌征。治療過程中是否需要定期複查血常規仍有爭議。在中華人民共和國的臨床實踐中,血常規是定期複查的項目之一[ 6] 。美國的學者則認為粒細胞缺乏的發生率很低(約0.2%~0.5%),且為突然發生,因此,定期檢測血常規意義不大;再加上一旦發生粒細胞缺乏,患者常常有咽痛、發燒等表現,因此,推薦患者在出現咽痛、發燒時立即複查血常規,不推薦定期複查血常規[ 7] [ 13] 。
肝損害:丙硫氧嘧啶的肝損害發生率較甲巰英里唑高,少數患者可發展至致死性肝衰竭。常規監測肝功能是必須的,尤其是治療的頭6個月。然而,臨床醫師必須意識到,藥物誘發的肝衰竭可在毫無徵兆的情況下突然發生,因此,當患者出現噁心、嘔吐、乏力、黃疸、大便顏色變淺、皮膚瘙癢等症狀時,應及時檢測肝功能。對於轉氨酶的輕度升高,原因可能是甲狀腺毒症,也可能是藥物,鑑別診斷需靠動態監測肝功能變化。當轉氨酶>3×ULN並持續1周以上時,應停用丙硫氧嘧啶,並且每周至少複查肝功能一次,如恢復不理想,應請肝病科/消化科醫師會診。對於丙硫氧嘧啶引起的輕度肝損害,也可以換用甲巰英里唑。
停藥指證:主要根據症狀、體徵,一般認為抗甲狀腺藥維持治療18~24個月可以停藥。抗甲狀腺藥對病因(自體免疫)沒有根治作用,所以,停藥後復發率高,可達50%~60%[ 6] 。鑑於此,若患者對抗甲狀腺藥耐受良好,也可以長期服藥治療[ 7] [ 13] ;不過,服藥超過18個月,似乎已無法再降低復發率[ 13] 。出現下列情況時預示Graves病可能治癒:
停藥後仍需每1~3個月複查甲狀腺功能,至少持續6~12個月,以便發現早期復發;此外,患者如果發現自己出現Graves病的表現,應及時就診[ 13] 。
機制:131 I釋放β粒子 破壞組織。由於只有甲狀腺能夠富集131 I,因此,甲狀腺外組織基本不受影響。
適應證:
甲狀腺腫Ⅱ度以上。
合併白血球減少、血小板減少或全血細胞減少。
合併甲狀腺毒症性心臟病或其它心臟病。
合併糖尿病 。
合併自主功能性甲狀腺結節。
老年。
抗甲狀腺藥治療禁忌或失敗。
術後復發。
相對適應證:
兒童、青少年,抗甲狀腺藥治療失敗而又因拒絕或存在禁忌無法手術的。
合併肝、腎等臟器功能損害的。
Graves眶病。
禁忌證:妊娠和哺乳期。
併發症:本療法已有60餘年經驗,已證實治療劑量下的131 I暴露不存在致癌風險,不影響患者生育能力,不增加遺傳缺陷發生率(前提是不在妊娠期使用,並且治療後6個月內避孕),不傷害甲狀腺外組織、器官。治療成功率高,僅少數患者要在3~6個月後接受第二次治療,個別患者需多次接受治療[ 6] [ 7] [ 12] 。
Graves眶病加重:對輕度和穩定的中、重度病例仍可安全地接受131 I單獨治療。進展期患者則需在治療前後加用糖皮質激素 ,必要時可待Graves眶病控制後再接受131 I治療。此外,吸菸可增加131 I治療後Graves眶病加重的風險,並降低糖皮質激素的保護作用,因此,131 I治療前最好戒菸[ 7] 。
放射性甲狀腺炎 :在治療後短期內出現,通常比較輕微。由於甲狀腺激素釋放增加,可能導致病情一過性加重。
甲狀腺功能減退症:最主要的併發症,而且幾乎無法避免。在治療後逐漸顯現,確診後需終生服用甲狀腺激素進行替代治療。由於替代劑量的甲狀腺激素幾乎沒有副作用,終生甲狀腺激素替代治療優於抗甲狀腺藥治療,因此,在美國,131 I治療是最受青睞的選擇[ 6] [ 12] [ 13] 。
甲狀旁腺功能亢進症 :罹患風險終生增加,因此,需要定期監測血鈣水平[ 7] 。
適應證:
中度以上甲亢。
腺體較大,伴有壓迫症狀。
胸骨後甲狀腺腫 。
合併多結節性甲狀腺腫。
抗甲狀腺藥治療後復發,或無法堅持長期服藥。
131 I後復發。
禁忌證:
症狀較輕者。
青少年。
老年人。
合併嚴重器質性疾病不能耐受手術者。
由於甲亢與妊娠存在不利的相互影響,妊娠早、中期並非手術的禁忌證。
併發症:術後呼吸困難和窒息、喉返神經 損傷、喉上神經 損傷、甲狀旁腺功能減退症 、甲狀腺危象。
低碘飲食:減少甲狀腺激素合成的原料。
碘劑:藉助Wolff-Chaikoff效應 迅速抑制甲狀腺激素的釋放,並能減輕甲狀腺腫大、充血。不過,碘劑的抗甲狀腺作用僅能維持2周左右,隨後表現為促甲狀腺作用,因此,僅限於甲狀腺危象或術前的治療,並必須配合抗甲狀腺藥。
β阻滯藥 :減輕交感興奮性,T4 在外周轉化為T3 。常用普萘洛爾;如果合併氣道痙攣性疾病,可以選用選擇性β1 阻滯藥。
碳酸鋰 :抑制TRAb與TSH受體結合,從而抑制甲狀腺激素的釋放。副作用較多,目前已少用。
碘番酸 、碘泊酸鈉 :可抑制T4 在外周轉化為T3 ,用藥24小時內T3 平均降幅可達62%,可用於甲狀腺危象、重症甲亢、不耐受硫脲類和新生兒甲亢。由於碘番酸、碘泊酸鈉可抑制甲狀腺對碘的攝取,如果需行131 I治療,應待停藥7天後進行[ 7] 。
其它:如高氯酸鉀 等,現已少用。
甲狀腺風暴:應緊急處置,包括治療誘因,並予丙硫氧嘧啶(次選甲巰英里唑)、碘劑(次選碳酸鋰)、普萘洛爾、皮質醇 ,加強支持治療。效果不理想時可以考慮血液淨化治療。
妊娠前發現甲亢:在甲亢控制前,不宜妊娠。如果接受131 I治療,則應在治療結束6個月後再考慮妊娠。
妊娠期甲亢:
如採用藥物治療,首選丙硫氧嘧啶,只需維持甲狀腺激素水平在正常上限即可,以避免丙硫氧嘧啶劑量過大導致胎兒甲狀腺功能減退;同時,妊娠也需要維持較高水平的甲狀腺激素。隨著妊娠的繼續,由於生理性免疫抑制作用增強,丙硫氧嘧啶往往可以減量;相反,產後隨著生理性免疫抑制的解除,Graves病容易復發,而且藥物劑量需要增加。一般不宜應用普萘洛爾。
如接受手術治療,通常可先予丙硫氧嘧啶,待妊娠4~6個月時手術。
131 I治療是禁忌。
哺乳期甲亢:
藥物治療首選丙硫氧嘧啶。
亦可考慮手術治療。
131 I治療是禁忌。
甲狀腺毒症性心臟病:
儘早開始足量抗甲狀腺藥。
甲狀腺毒症控制後,儘早開始大劑量131 I治療。加強β阻滯藥治療,以防止放射性甲狀腺炎期間甲狀腺毒症一過性加重影響心臟。131 I治療應不斷監測甲狀腺激素和TSH水平,根據情況調整抗甲狀腺藥或甲狀腺素的劑量,以維持甲狀腺功能在正常範圍,避免臨床或亞臨床甲亢或甲減。
如抗甲狀腺藥治療後病情好轉,可以耐受手術,亦可考慮手術治療。
β阻滯藥:控制心動過速,以及心動過速誘發的心力衰竭。可合用洋地黃製劑,以對抗β阻滯藥的負性變力作用 。
心房顫動可採用β阻滯藥和/或洋地黃控制,甲亢控制後可以實施電轉律。
心力衰竭的治療與普通心力衰竭相同,包括限制鈉鹽攝入、利尿等,只是治療難度更大。
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