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幼时即为孤儿，由外叔公许靖抚养长大。弱冠时便有名声，被朝廷任命为选曹郎。为人矜持而严厉，相貌有威仪。擅长许多技艺，通晓占星、卜卦、相术之学，费袆对其才华深感讶异。
延熙九年（246年），董允去世，董允的遗缺尚书令由吕乂接任，陈祗则获费袆破格提拔代董允为侍中，主管宫中事务。此后陈祗开始与宦官黄皓等人关系密切，黄皓自此开始干预政事。[1]
延熙十四年（251年），尚书令吕乂逝世，陈祗以侍中身份代理尚书令，加号镇军将军。
延熙十六年（253年），费祎遇刺身亡后，姜维升任大将军后，一改蜀汉休养生息国策，戮力主导北伐战略，陈祗留镇朝中统筹战事后勤供需与朝政宫廷事务。大将军姜维虽然地位在陈祗之上，但长期统兵在外，鲜少亲临朝政。陈祗上顺从刘禅，下又与宦官交好，深得刘禅宠爱，权倾一时，于朝中的影响力甚至更胜于姜维。[2]
陈祗挟异术，通晓卜筮之学，深得费袆赏识。董允死后，代为侍中。朝中得势，上谄媚天子，下与黄皓互相表里。
庞统子庞宏，刚正直率好辩是非，轻傲陈袛，受到陈袛压抑，卒于涪陵太守任职内。[4]
延熙二十年（257年）谯周在朝堂之上建议不宜对魏国用兵，陈祗强烈反对，并谯周展开激烈辩论分析利害，谯周无奈，退朝写下《仇国论》。[5]
陈祗在世时，深受后主宠信，只有陈祗一人献媚自己，加上黄皓常于耳边言语挑拨。反观董允在世时便常常上谏刘禅并斥责黄晧，使刘禅日后更加追怨董允，甚至认为自己受到董允轻视。[6]
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