连花清瘟[注 1]，按剂型称为连花清瘟胶囊、连花清瘟颗粒、连花清瘟片[注 2]，是治疗SARS期间研究的一种中成药[5]。该药的主要成分为连翘、金银花、炙麻黄、炒苦杏仁、石膏、板蓝根、棉马贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草[1]。以岭药业拥有此药的诸多发明专利和用途专利[6][7]，2011年其制造工艺获中国国家科技进步二等奖[8]。
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沿革
连花清瘟胶囊将《伤寒论》麻杏石甘汤和《温病条辨》银翘散结合，又加入大黄等药物，能清热解毒，宣肺泄热，主治属热毒袭肺证的外感病[9][10][11]。根据2004年6月30日《中国中医药报》第2168期的一篇文章《在血与火的洗礼中绽放科技之花—连花清瘟胶囊研发纪实》记述，中国的研究人员在2003年SARS期间15天内完成了“连花清瘟胶囊”的提取、浓缩、干燥、成型等生产工艺和质量标准的研究工作，并进入抗SARS新药快速审批绿色通道；从研制到获省药监局批号，再到进入国家食品药品监督管理局药品快速审批通道，仅用了一个月的时间。2004年5月，连花清瘟胶囊获国家食品药品监督管理局批准上市。[12]
2022年4月18日，以岭药业在“互动易”上回应股民疑问，指连花清瘟“研发仅仅用了15天”一说与事实不相符，并称研发过程符合国家药品监督部门新药研发程序。[13]
2003年2月SARS在我国广州爆发，因流感和SARS均属于中医“瘟疫”范畴，具有相似的症状表现，在后续研发过程中，公司科研团队将已开展新药研究用于治疗流感的连花清瘟定位流感和SARS两项适应症，于2003年5月完成流感、SARS药效研究及毒理研究井申报临床批件。2003年5月，国家食品药品监督管理局为促进预防、诊断、治疗非典药物尽快上市，发布了《关于防治传染性非典型肺炎药品快速审批有关事项的通知》、《防治传染性非典型肺炎药物研究的基本技术要求》，开辟“绿色通道”加快审批。2003年6月，公司分别取得了连花清瘟治疗流感临床批件（批件号：2003L02071）和连花清瘟治疗SARS临床批件（批件号：2003L02292）。公司在获批临床批件后便积极开展筹备工作，但在此过程中因SARS临床病例灭少无法满足临床试验要求，故临床研究仅开展了流感2、3期临床研究。2004年2月，连花清瘟申报生产。2004年5月9日，被国家食品药品监督管理局批准上市，用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证（药品批准文号：国药准字Z20040063）。
——以岭药业[14]
2020年4月，国家药品监督管理局批准连花清瘟胶囊在原批准适应症基础上增加“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型”新适应症；“用法用量”项则增加“新型冠状病毒肺炎轻型、普通型疗程7~10天”[15]。2022年3月18日，中国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》中，除将连花清瘟胶囊（颗粒）继续列为中医治疗医学观察期推荐用药外，还将其列为临床治疗期（确诊病例）轻型和普通型推荐用药。[16][17]
2021年进行的一项开放标签（非盲）、多中心、随机对照试验表明连花清瘟胶囊能够改善2019冠状病毒病患者症状，缩短恢复时间，并提高了CT影像的改善率[18]，但研究因未申报的利益冲突被质疑（见“争议”节）。
2022年1月18日，新加坡卫生科学局批准一项由新加坡中华医院副总监白伟良医师发起，同两家西医诊所（乌美1道 Ubi Family Clinic & Surgery 和裕廊西1道 Banyan Clinic@JW）合作就连花清瘟胶囊在新加坡开展的临床试验，以评估此药在2019冠状病毒病治愈上是否有互补的效用。参与临床试验的西医诊所要求冠病患者一连七天每天服用连花清瘟胶囊三次[19]。这项研究采取随机、双盲及安慰剂对照的方式进行，未预计何时完成。[20]
2022年进行的一项国际、多中心、双盲、随机安慰剂对照试验表明连花清瘟胶囊能够缩短部分症状的改善时间，并且耐受性良好[21][22]，但存在对实验设计的质疑[23]。
疗效
前瞻性研究发现，连花清瘟具有广谱抗流行性感冒病毒效果[24]，能够治疗甲型H1N1流感[25][26]。连花清瘟还能抑制慢性阻塞性肺疾病引发的急性炎症[27]。2021年12月钟南山等多人在美国“药理学研究”期刊刊文” Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus”，认为，连花清瘟能够抑制SARS-CoV-2的复制，降低促炎细胞因子，从而缓解2019冠状病毒病症状[28]。在新型冠状病毒性肺炎的常规治疗中，可用于轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力。[29]
柬埔寨亦建议2019冠状病毒病轻症患者使用连花清瘟胶囊来缓解鼻塞、感冒、流涕、咳嗽等症状[30]。
不过在稍早，香港、新加坡均有药品管理机构及研究专家表示，无证据显示该药能够治疗或预防2019冠状病毒病[31][32]。
美国国家卫生研究院 （National Institutes of Health）说，虽然连花清瘟有助于缓解症状，对其整体疗效没有定论。[33]
在2015年修订版本中，连花清瘟的说明书称不良反应“尚不明确”[34]，后续版本将“不良反应”修订为“上市后监测数据显示本品可见以下胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、反胃，以及皮疹、瘙痒、口干、头晕等”[35]。2022年1月的整合分析表明，此药含有61种可能有生物活性的化合物，常见胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、反胃），以及皮疹、瘙痒、口干、头晕等；此文也强调“一般疗法”副作用更多。[36]
新加坡卫生科学局2021年11月17日发文说，只批准连花清瘟作为缓解伤风感冒症状的中成药，不允许关于该产品具冠病疗效的声明。[31][37]
注册情况
此药除在中国大陆市场销售外，亦在香港、澳门[38]、巴西、印度尼西亚、加拿大、莫桑比克、罗马尼亚、泰国分别以“中成药”、“药品”、“植物药”、“天然健康产品”、“食品补充剂”、“现代植物药”等名义注册获得上市许可。
| 注册/批准时间 | 国家/地区 | 注册类型 | 注册号/批准文号 | 功能主治 |
|---|---|---|---|---|
| 2012年 | 加拿大 | 天然健康产品 | 80033781 | |
| 2017年8月 | 莫桑比克 | 植物药 | ||
| 2018年8月 | 香港 | 中成药[39] | HKC-18059 | |
| 2020年3月 | 泰国 | 现代植物药 | i6300037/63（H） | 1、用于治疗流行性感冒，症见发热、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、咽痛、头痛；
2、根据中医理论可解毒、泄热，用于治疗感冒，症见发热、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、咽痛[40]。 |
| 2020年4月 （补充申请） |
中国大陆 | 药品 | 国药准字Z20040063 | 用于新冠病毒性肺炎轻型、普通型引起的发热、咳嗽、乏力，疗程为7至10天[41]。 |
| 2020年4月 | 厄瓜多尔 | 天然药物[42] | 192-PNE-0420 | |
| 2020年5月 | 新加坡 | 中成药[43] | 126634 | 缓解伤风和感冒症状的中成药，属于“受当局管制的辅助保健品”[44]。 |
| 2020年6月 | 老挝 | 中成药 | 06TI 0261/20 | 清热解毒， 用于治疗流行性感冒产生的发烧，肌肉痛，鼻塞流涕，咳嗽，头痛，咽干咽痛，舌偏红[45] |
| 巴西 | 植物药 |
2015年12月，连花清瘟胶囊获美国FDA批准开展二期临床研究，二期临床尚未完成，并非美国FDA的认可药品[46]。
遭禁止携带入境
由于含有管制成分，新西兰[47]、瑞典[48]、美国[49]、澳大利亚[50]均禁止携带连花清瘟入境。由于麻黄在新西兰受管制，在新西兰使用或供应连花清瘟属违法[51]。
争议
论文《中药连花清瘟胶囊在新冠病人中的有效性与安全性：一个多中心、前瞻性、随机对照试验》[18]的作者之一贾振华被质疑未能在论文中披露与连花清瘟生产商以岭药业的关系[52]，即贾振华为以岭药业创始人吴以岭的女婿。作者随后在一份勘误[53]中声明，以岭药业有限公司提供部分资金（占比10.41%）并捐赠了本研究的研究药物（连花清瘟胶囊，折合人民币2.96万元），但不参与本文的数据采集、统计分析和写作。
2020年5月，瑞典广播电台报道瑞典药品管理局及瑞典海关总署表示没有任何研究证明连花清瘟胶囊对COVID-19具有疗效，亦未取得进口批文，已将该货品扣押在边境。另一方面，中国工程院院士钟南山应邀为留学生答“疫”解惑时表示，“进行实验后，我有底气、有证据来说，连花清瘟真的有效。”[54]，又提到中国大使馆未经授权发放此药物。报导称中国卫生部门将该药物描述为对冠状病毒和COVID-19有效，但在常规药物研究中尚未显示出这种效果，“瑞典海关总署对该药物进行的实验室检查表明，缉获的制剂中活性最高的成分是薄荷醇”（瑞典语：Laboratorieundersökningen som gjorts av Tullverket visar att den mest aktiva ingrediensen i preparatet som beslagtagits är mentol.），因为未获药品注册，该药品不得输入境内，但是，某些草药制剂可以作为膳食补充剂获得进口许可证[55]。中国官方媒体《环球时报》则自称引述瑞典媒体报道的检测结果称其“成分只有薄荷醇”，经查说法最初来自不知名瑞典小媒体aftonbladet+，与瑞典官方以及瑞典实验室所称的实验结果不符[56][57]。《环球时报》还称中国网民对此不屑一顾[58]。
5月11日，以岭药业发布公吿称，相关报导中所提到的“连花清瘟仅含有薄荷醇”与事实严重不符，且产品未在欧洲国家进行注册，亦未向该国出口销售，目前公司并不掌握报道中该国海关限制进口及其所检测药物来源的具体情况。至于外界传言“加拿大拒绝连花清瘟胶囊入境是由于该药富含马兜铃酸成分”，公吿表示，上述问题主要是针对连花清瘟中所含的药材鱼腥草，马兜铃酸是一种具有致癌性和肾毒性的化学物质，存在于马兜铃科植物中，而鱼腥草并非马兜铃科植物[59]。实际上，许多抗发炎中药都用到的鱼腥草，不含马兜铃内酰胺Ⅰ，不会损害肾脏。[60]
新加坡卫生科学局在2021年11月发表声明指没有证据显示中成药“连花清瘟”具有预防或治疗冠状病毒肺炎的功效[61]，只是与其他舒缓普通伤风症状的草药一样用于流鼻水和咳嗽等症状。目前缺乏临床和科学数据证明，任何中草药可作为预防或治疗的用药[62]，因此声称可预防或治疗冠状病毒肺炎是不被允许的，卫生部提醒经销商及商家不要散播不实传言，否则将要面对监禁及罚款，同时呼吁民众不要听信“连花清瘟”的谣言[61]。
香港政府专家顾问许树昌指出该中成药没有经过安慰剂对照，没有科学证明可有效纾缓2019冠状病毒病确诊症状，而且缓解不适病症不等同治疗，有病应尽快求医[63][64]，许又称市民如要舒缓症状，服用一般的退烧药如扑热息痛或阿司匹林已有帮助[32]。
《解放日报》下属“上观新闻”以及《楚天都市报》下属“极目新闻”引述武汉市、上海市多位医学专家，表示连花清瘟对新冠病毒无预防作用，不推荐无症状感染者服用[65][66]。
药剂师崔俊明称有论文指连花清瘟胶囊未能减低患者的病毒量，需要配合瑞德西韦等抗病毒西药使用，虽有总结称可降低患者变成重症的比例，但未能证明其可预防感染[46]。注册中医林家扬表示连花清瘟胶囊属于清热解毒的成药，不适用于寒湿属性的人士，阴虚、体质虚弱者忌用，否则有可能削弱免疫力，并加重病情[67]。连花清瘟胶囊因为含有金银花，该草药已证实会引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆症）患者出现严重过敏反应，导致大量红血球受破坏及发生急性溶血现象，造成生命危险，因此蚕豆症患者绝不可服用[68]。 《楚天都市报》“极目新闻”也刊出报道，引述武汉多间医院专家表示连花清瘟并非适用于所有人群，强调“寒性体质的患者、脾胃虚弱的患者，不建议用连花清瘟胶囊作为常用药”[66]。
4月20日下午，以岭药业召开媒体说明会做出回应，强调连花清瘟开展过多轮临床评价研究，是“治疗新冠的推荐用药”。同时明确，连花清瘟“具有良好的安全性，根据国家药品不良反应监测系统数据，不良反应发生率属于国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐定义的‘非常罕见’级别”[69]。
2022年2月22日，香港卫生署在表示在近两日的突击搜查行动中查获未有在香港注册的中国大陆版连花清瘟胶囊，香港注册中成药的包装都必须印有“HKC”或“HKP”开头的注册号码。根据《中医药条例》（第549章），任何人不可销售、进口或管有未经注册的中成药，非法售卖或管有未经注册中成药最高罚款100,000元及监禁两年[70]，民建联亦被揭发在社区散发未经注册的连花清瘟胶囊[71]。
由于上海当局大量发放此药，又澄清其无法预防冠状病毒肺炎，引发浪费物流运力、抗疫资金的质疑。[72]4月14日，王思聪曾要求证监会严查厂家以岭药业，但在约一小时后，王思聪编辑了该条微博，删去了上述评论。以岭药业股价因此在4月15日下午跌停[73]。王思聪的微博也因此在19日被禁言，其微博帐号于27日炸号，同时微信朋友圈及群聊功能被永久禁用，疑似与此事有关[74][75]。此外丁香医生刊出文章强调连花清瘟不能预防新冠病毒感染，并批评将其大量派发予未感染者这一做法是“不应该发生的事情”。[76]
2022年12月，随着防疫政策的调整，连花清瘟胶囊在中国大陆各地开始脱销，一度出现借机炒作、哄抬价格的行为[77]。12月9日，中国国家市场监管总局表示对哄抬连花清瘟药品价格进行核查处理。初步发现涉嫌哄抬价格的线上药房，已转相关省份市场监管部门立案查处。[78]
注释
参见
参考文献
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