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吳貞毓生於明神宗萬曆四十六年(1618年),崇禎六年(1633年)中舉人[1],崇禎十六年(1643年)進士。隆武時,任吏部文選主事,輾轉至南寧。因與大學士嚴起恆、兵部侍郎楊鼎和堅決反對孫可望稱王,可望怨恨在心。孫可望派賀九義帶兵五千人,刺殺嚴起恆和楊鼎和、兵科給事中劉堯珍、吳霖、張載述等五人,投其屍於水,當天吳貞毓出差在外得免[2]。貞毓等密謀以李定國入衛護守安龍,以克制孫可望,密使員外郎林青陽馳往諭之,結果事泄被孫可望偵知。永曆八年(1654年)三月二十六日,貞毓與文臣全為國、張福祿、徐極、林青陽、張鐫、鄭允元、趙賡禹、周永吉、朱議㞙等十八人被孫可望以「欺君誤國,盜寶矯詔」罪殺害,史稱「十八人之獄」。葬於北關馬場。
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