連花清瘟[註 1]，按劑型稱為連花清瘟膠囊、連花清瘟顆粒、連花清瘟片[註 2]，是治療SARS期間研究的一種中成藥[5]。該藥的主要成份為連翹、金銀花、炙麻黃、炒苦杏仁、石膏、板藍根、棉馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天、薄荷腦、甘草[1]。以嶺藥業擁有此藥的諸多發明專利和用途專利[6][7]，2011年其製造工藝獲中國國家科技進步二等獎[8]。
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沿革
連花清瘟膠囊將《傷寒論》麻杏石甘湯和《溫病條辨》銀翹散結合，又加入大黃等藥物，能清熱解毒，宣肺泄熱，主治屬熱毒襲肺證的外感病[9][10][11]。根據2004年6月30日《中國中醫藥報》第2168期的一篇文章《在血與火的洗禮中綻放科技之花—連花清瘟膠囊研發紀實》記述，中國的研究人員在2003年SARS期間15天內完成了「連花清瘟膠囊」的提取、濃縮、乾燥、成型等生產工藝和質量標準的研究工作，並進入抗SARS新藥快速審批綠色通道；從研製到獲省藥監局批號，再到進入國家食品藥品監督管理局藥品快速審批通道，僅用了一個月的時間。2004年5月，連花清瘟膠囊獲國家食品藥品監督管理局批准上市。[12]
2022年4月18日，以嶺藥業在「互動易」上回應股民疑問，指連花清瘟「研發僅僅用了15天」一說與事實不相符，並稱研發過程符合國家藥品監督部門新藥研發程序。[13]
2003年2月SARS在我國廣州爆發，因流感和SARS均屬於中醫「瘟疫」範疇，具有相似的症狀表現，在後續研發過程中，公司科研團隊將已開展新藥研究用於治療流感的連花清瘟定位流感和SARS兩項適應症，於2003年5月完成流感、SARS藥效研究及毒理研究井申報臨床批件。2003年5月，國家食品藥品監督管理局為促進預防、診斷、治療非典藥物儘快上市，發佈了《關於防治傳染性非典型肺炎藥品快速審批有關事項的通知》、《防治傳染性非典型肺炎藥物研究的基本技術要求》，開闢「綠色通道」加快審批。2003年6月，公司分別取得了連花清瘟治療流感臨床批件（批件號：2003L02071）和連花清瘟治療SARS臨床批件（批件號：2003L02292）。公司在獲批臨床批件後便積極開展籌備工作，但在此過程中因SARS臨床病例滅少無法滿足臨床試驗要求，故臨床研究僅開展了流感2、3期臨床研究。2004年2月，連花清瘟申報生產。2004年5月9日，被國家食品藥品監督管理局批准上市，用於治療流行性感冒屬熱毒襲肺證（藥品批准文號：國藥准字Z20040063）。
——以嶺藥業[14]
2020年4月，國家藥品監督管理局批准連花清瘟膠囊在原批准適應症基礎上增加「新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型」新適應症；「用法用量」項則增加「新型冠狀病毒肺炎輕型、普通型療程7~10天」[15]。2022年3月18日，中國國家衛生健康委員會發佈的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》中，除將連花清瘟膠囊（顆粒）繼續列為中醫治療醫學觀察期推薦用藥外，還將其列為臨床治療期（確診病例）輕型和普通型推薦用藥。[16][17]
2021年進行的一項開放標籤（非盲）、多中心、隨機對照試驗表明連花清瘟膠囊能夠改善2019冠狀病毒病患者症狀，縮短恢復時間，並提高了CT影像的改善率[18]，但研究因未申報的利益衝突被質疑（見「爭議」節）。
2022年1月18日，新加坡衛生科學局批准一項由新加坡中華醫院副總監白偉良醫師發起，同兩家西醫診所（烏美1道 Ubi Family Clinic & Surgery 和裕廊西1道 Banyan Clinic@JW）合作就連花清瘟膠囊在新加坡開展的臨床試驗，以評估此藥在2019冠狀病毒病治癒上是否有互補的效用。參與臨床試驗的西醫診所要求冠病患者一連七天每天服用連花清瘟膠囊三次[19]。這項研究採取隨機、雙盲及安慰劑對照的方式進行，未預計何時完成。[20]
2022年進行的一項國際、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照試驗表明連花清瘟膠囊能夠縮短部分症狀的改善時間，並且耐受性良好[21][22]，但存在對實驗設計的質疑[23]。
療效
前瞻性研究發現，連花清瘟具有廣譜抗流行性感冒病毒效果[24]，能夠治療甲型H1N1流感[25][26]。連花清瘟還能抑制慢性阻塞性肺疾病引發的急性炎症[27]。2021年12月鍾南山等多人在美國「藥理學研究」期刊刊文」 Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus」，認為，連花清瘟能夠抑制SARS-CoV-2的複製，降低促炎細胞因子，從而緩解2019冠狀病毒病症狀[28]。在新型冠狀病毒性肺炎的常規治療中，可用於輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力。[29]
柬埔寨亦建議2019冠狀病毒病輕症患者使用連花清瘟膠囊來緩解鼻塞、感冒、流涕、咳嗽等症狀[30]。
不過在稍早，香港、新加坡均有藥品管理機構及研究專家表示，無證據顯示該藥能夠治療或預防2019冠狀病毒病[31][32]。
美國國家衛生研究院 （National Institutes of Health）說，雖然連花清瘟有助於緩解症狀，對其整體療效沒有定論。[33]
在2015年修訂版本中，連花清瘟的說明書稱不良反應「尚不明確」[34]，後續版本將「不良反應」修訂為「上市後監測數據顯示本品可見以下胃腸道不良反應，如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、反胃，以及皮疹、瘙癢、口乾、頭暈等」[35]。2022年1月的整合分析表明，此藥含有61種可能有生物活性的化合物，常見胃腸道不良反應（噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、腹脹、反胃），以及皮疹、瘙癢、口乾、頭暈等；此文也強調「一般療法」副作用更多。[36]
新加坡衛生科學局2021年11月17日發文說，只批准連花清瘟作為緩解傷風感冒症狀的中成藥，不允許關於該產品具冠病療效的聲明。[31][37]
註冊情況
此藥除在中國大陸市場銷售外，亦在香港、澳門[38]、巴西、印度尼西亞、加拿大、莫桑比克、羅馬尼亞、泰國分別以「中成藥」、「藥品」、「植物藥」、「天然健康產品」、「食品補充劑」、「現代植物藥」等名義註冊獲得上市許可。
| 註冊/批准時間 | 國家/地區 | 註冊類型 | 註冊號/批准文號 | 功能主治 |
|---|---|---|---|---|
| 2012年 | 加拿大 | 天然健康產品 | 80033781 | |
| 2017年8月 | 莫桑比克 | 植物藥 | ||
| 2018年8月 | 香港 | 中成藥[39] | HKC-18059 | |
| 2020年3月 | 泰國 | 現代植物藥 | i6300037/63（H） | 1、用於治療流行性感冒，症見發熱、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、咽痛、頭痛；
2、根據中醫理論可解毒、泄熱，用於治療感冒，症見發熱、肌肉酸痛、鼻塞流涕、咳嗽、咽痛[40]。 |
| 2020年4月 （補充申請） |
中國大陸 | 藥品 | 國藥准字Z20040063 | 用於新冠病毒性肺炎輕型、普通型引起的發熱、咳嗽、乏力，療程為7至10天[41]。 |
| 2020年4月 | 厄瓜多爾 | 天然藥物[42] | 192-PNE-0420 | |
| 2020年5月 | 新加坡 | 中成藥[43] | 126634 | 緩解傷風和感冒症狀的中成藥，屬於「受當局管制的輔助保健品」[44]。 |
| 2020年6月 | 老撾 | 中成藥 | 06TI 0261/20 | 清熱解毒， 用於治療流行性感冒產生的發燒，肌肉痛，鼻塞流涕，咳嗽，頭痛，咽乾咽痛，舌偏紅[45] |
| 巴西 | 植物藥 |
2015年12月，連花清瘟膠囊獲美國FDA批准開展二期臨床研究，二期臨床尚未完成，並非美國FDA的認可藥品[46]。
遭禁止攜帶入境
由於含有管制成分，新西蘭[47]、瑞典[48]、美國[49]、澳大利亞[50]均禁止攜帶連花清瘟入境。由於麻黃在新西蘭受管制，在新西蘭使用或供應連花清瘟屬違法[51]。
爭議
論文《中藥連花清瘟膠囊在新冠病人中的有效性與安全性：一個多中心、前瞻性、隨機對照試驗》[18]的作者之一賈振華被質疑未能在論文中披露與連花清瘟生產商以嶺藥業的關係[52]，即賈振華為以嶺藥業創始人吳以嶺的女婿。作者隨後在一份勘誤[53]中聲明，以嶺藥業有限公司提供部分資金（佔比10.41%）並捐贈了本研究的研究藥物（連花清瘟膠囊，折合人民幣2.96萬元），但不參與本文的數據採集、統計分析和寫作。
2020年5月，瑞典廣播電台報道瑞典藥品管理局及瑞典海關總署表示沒有任何研究證明連花清瘟膠囊對COVID-19具有療效，亦未取得進口批文，已將該貨品扣押在邊境。另一方面，中國工程院院士鍾南山應邀為留學生答「疫」解惑時表示，「進行實驗後，我有底氣、有證據來說，連花清瘟真的有效。」[54]，又提到中國大使館未經授權發放此藥物。報導稱中國衛生部門將該藥物描述為對冠狀病毒和COVID-19有效，但在常規藥物研究中尚未顯示出這種效果，「瑞典海關總署對該藥物進行的實驗室檢查表明，緝獲的製劑中活性最高的成分是薄荷醇」（瑞典語：Laboratorieundersökningen som gjorts av Tullverket visar att den mest aktiva ingrediensen i preparatet som beslagtagits är mentol.），因為未獲藥品註冊，該藥品不得輸入境內，但是，某些草藥製劑可以作為膳食補充劑獲得進口許可證[55]。中國官方媒體《環球時報》則自稱引述瑞典媒體報道的檢測結果稱其「成分只有薄荷醇」，經查說法最初來自不知名瑞典小媒體aftonbladet+，與瑞典官方以及瑞典實驗室所稱的實驗結果不符[56][57]。《環球時報》還稱中國網民對此不屑一顧[58]。
5月11日，以嶺藥業發佈公吿稱，相關報導中所提到的「連花清瘟僅含有薄荷醇」與事實嚴重不符，且產品未在歐洲國家進行註冊，亦未向該國出口銷售，目前公司並不掌握報道中該國海關限制進口及其所檢測藥物來源的具體情況。至於外界傳言「加拿大拒絕連花清瘟膠囊入境是由於該藥富含馬兜鈴酸成份」，公吿表示，上述問題主要是針對連花清瘟中所含的藥材魚腥草，馬兜鈴酸是一種具有致癌性和腎毒性的化學物質，存在於馬兜鈴科植物中，而魚腥草並非馬兜鈴科植物[59]。實際上，許多抗發炎中藥都用到的魚腥草，不含馬兜鈴內酰胺Ⅰ，不會損害腎臟。[60]
新加坡衛生科學局在2021年11月發表聲明指沒有證據顯示中成藥「連花清瘟」具有預防或治療冠狀病毒肺炎的功效[61]，只是與其他舒緩普通傷風症狀的草藥一樣用於流鼻水和咳嗽等症狀。目前缺乏臨床和科學數據證明，任何中草藥可作為預防或治療的用藥[62]，因此聲稱可預防或治療冠狀病毒肺炎是不被允許的，衛生部提醒經銷商及商家不要散播不實傳言，否則將要面對監禁及罰款，同時呼籲民眾不要聽信「連花清瘟」的謠言[61]。
香港政府專家顧問許樹昌指出該中成藥沒有經過安慰劑對照，沒有科學證明可有效紓緩2019冠狀病毒病確診症狀，而且緩解不適病症不等同治療，有病應儘快求醫[63][64]，許又稱市民如要舒緩症狀，服用一般的退燒藥如撲熱息痛或阿士匹靈已有幫助[32]。
《解放日報》下屬「上觀新聞」以及《楚天都市報》下屬「極目新聞」引述武漢市、上海市多位醫學專家，表示連花清瘟對新冠病毒無預防作用，不推薦無症狀感染者服用[65][66]。
藥劑師崔俊明稱有論文指連花清瘟膠囊未能減低患者的病毒量，需要配合瑞德西韋等抗病毒西藥使用，雖有總結稱可降低患者變成重症的比例，但未能證明其可預防感染[46]。註冊中醫林家揚表示連花清瘟膠囊屬於清熱解毒的成藥，不適用於寒濕屬性的人士，陰虛、體質虛弱者忌用，否則有可能削弱免疫力，並加重病情[67]。連花清瘟膠囊因為含有金銀花，該草藥已證實會引起葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏症（蠶豆症）患者出現嚴重過敏反應，導致大量紅血球受破壞及發生急性溶血現象，造成生命危險，因此蠶豆症患者絕不可服用[68]。 《楚天都市報》「極目新聞」也刊出報道，引述武漢多間醫院專家表示連花清瘟並非適用於所有人群，強調「寒性體質的患者、脾胃虛弱的患者，不建議用連花清瘟膠囊作為常用藥」[66]。
4月20日下午，以嶺藥業召開媒體說明會做出回應，強調連花清瘟開展過多輪臨床評價研究，是「治療新冠的推薦用藥」。同時明確，連花清瘟「具有良好的安全性，根據國家藥品不良反應監測系統數據，不良反應發生率屬於國際醫學科學組織委員會（CIOMS）推薦定義的『非常罕見』級別」[69]。
2022年2月22日，香港衞生署在表示在近兩日的突擊搜查行動中查獲未有在香港註冊的中國大陸版連花清瘟膠囊，香港註冊中成藥的包裝都必須印有「HKC」或「HKP」開頭的註冊號碼。根據《中醫藥條例》（第549章），任何人不可銷售、進口或管有未經註冊的中成藥，非法售賣或管有未經註冊中成藥最高罰款100,000元及監禁兩年[70]，民建聯亦被揭發在社區散發未經註冊的連花清瘟膠囊[71]。
由於上海當局大量發放此藥，又澄清其無法預防冠狀病毒肺炎，引發浪費物流運力、抗疫資金的質疑。[72]4月14日，王思聰曾要求證監會嚴查廠家以嶺藥業，但在約一小時後，王思聰編輯了該條微博，刪去了上述評論。以嶺藥業股價因此在4月15日下午跌停[73]。王思聰的微博也因此在19日被禁言，其微博帳號於27日炸號，同時微信朋友圈及群聊功能被永久禁用，疑似與此事有關[74][75]。此外丁香醫生刊出文章強調連花清瘟不能預防新冠病毒感染，並批評將其大量派發予未感染者這一做法是「不應該發生的事情」。[76]
2022年12月，隨着防疫政策的調整，連花清瘟膠囊在中國大陸各地開始脫銷，一度出現藉機炒作、哄抬價格的行為[77]。12月9日，中國國家市場監管總局表示對哄抬連花清瘟藥品價格進行核查處理。初步發現涉嫌哄抬價格的線上藥房，已轉相關省份市場監管部門立案查處。[78]
註釋
參見
參考文獻
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