納呋拉啡（INN，USAN ）[3]（商品名Remitch ；原開發代號TRK-820 、AC-820 、MT-9938 ）是一種在日本上市的止癢藥，用於接受血液透析的慢性腎病患者治療尿毒症瘙癢症。 [2] [4]它是一種有效、選擇性、中樞滲透的κ-阿片受體(KOR)激動劑， [5]並且是第一個也是目前唯一一個被批准用於臨床的選擇性KOR 激動劑。[6] [7]被非正式地稱為歷史上「第一種非麻醉性阿片類藥物」。 [7]
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| 臨床資料 | |
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| 其他名稱 | TRK-820, AC-820, MT-9938 |
| AHFS/Drugs.com | 國際藥品名稱 |
| 給藥途徑 | Intravenous[1] |
| ATC碼 | |
| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物半衰期 | 14 hours (acute);[2] 25–28 hours (chronic)[2] |
| 識別資訊 | |
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| CAS編號 | 152657-84-6  152658-17-8 |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| ChEMBL | |
| CompTox Dashboard (EPA) | |
| 化學資訊 | |
| 化學式 | C28H32N2O5 |
| 摩爾質量 | 476.57 g·mol−1 |
| 3D模型（JSmol） | |
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歷史
納呋拉啡源自阿片類拮抗劑納曲酮的結構修飾，[8] [9]1998年首次合成並表徵[2] ，於2009年於日本批准作為靜脈注射的藥物使用，商標名為Remitch。[4]開發商以Winfuran的名稱在歐洲申請批准，但被歐洲藥品管理局拒絕。[10]該藥物最初作為手術鎮痛劑開發，雖然在傷害感受的動物模型中有效，[11]但是由於在人類鎮靜劑作用發生率較低，它被重新用作較低治療劑量的止癢劑。[4] [6]至2015年，納夫拉芬還在日本用於治療慢性肝病患者的膽汁淤積性瘙癢，在美國則是處於治療尿毒症瘙癢症的臨床試驗。[4] [12]
效果
與其他KOR激動劑不同，納呋拉啡不會對人體致幻。 [5] [6]單次肌肉注射的人類耐受度高達30 µg，而劑量到40 µg會產生「中度的行為/心理副作用」（可能是指鎮靜），但沒有產生任何精神病或煩躁不安的情況。[13]在囓齒動物中，低劑量的納呋拉啡（10-40 µg/kg) 不會產生條件性位置偏好或厭惡，而80 µg/kg下引起了顯著的位置厭惡。 [5]臨床試驗中低劑量納呋拉啡最常見的副作用是失眠（在 10-15% 的患者中觀察到），而幾乎沒有觀察到其他副作用。 [2] [7]此外，用納夫拉芬治療患者一年後，未發現對納夫拉芬止癢作用的耐受性，而且沒有發生身體依賴或心理依賴的證據。 [7]與其他KOR激動劑相比，該藥物還顯示出對動物鎮痛和鎮靜等作用的耐受性較低。 [5] [14]在動物中，納呋拉啡產生抗抓傷、鎮痛、鎮靜和利尿作用。 [5]
作用機制
納呋拉啡是具有口服活性、中樞作用、高效、選擇性的κ-阿片受體(KOR)的激動劑（K i = 75 pM； EC 50 = 25 pM）。 [5]如上所述，相對於其他藥物，納呋拉啡作為 KOR 激動劑表現出非典型特性。但是，它並沒有完全替代齧齒動物中的原型 KOR 激動劑 U-50488 ，表明這兩種化合物的作用效果存在質的差異。[5]與 U-50488 不同的是，它不會在齧齒動物中產生條件性位置厭惡或偏好。[15]該藥物是一種 4,5-環氧嗎啡喃衍生物，相對於其他 KOR 激動劑而言，結構上是獨一無二的。 [15]納呋拉啡可能是KOR的偏向激動劑或KOR的亞型選擇性激動劑。[13]事實已經發現它作為 KOR 的偏向激動劑時，體外試驗中傾向於激活 β-arrestin信號傳導，但矛盾的是，β-arrestin 似乎是KOR激動劑誘導產生厭惡的原因， [16]並且納呋拉啡表現出與體外實驗不一致的矛盾的體內效應。[17]因此，需要更多的研究來闡明這種藥物的不同機制和作用。
體外研究發現納呋拉啡與μ-阿片受體結合併在該位點具有弱的部分激動劑活性，儘管親和性比 KOR 低得多。 [18]然而，體內實驗中納呋拉啡在動物或人類中沒有顯示出KOR激動或拮抗的跡象，也沒有獎勵或增強作用或身體依賴性的證據。 [18]
研究
已發現納呋拉啡在與藥物濫用、成癮以及依賴相關的各種動物模型中有效，並且可能成為這些疾病的一種新的潛在治療方法。[5]齧齒類動物中，該藥物減弱了可卡因的區別性和獎勵性作用以及嗎啡的獎勵性和運動性的作用，並減少了美加明對尼古丁戒斷產生的厭惡性作用。 [5]
相關
- 阿西馬多林
- 布托啡諾
- 納布啡
- 納美芬
- 納曲本
- 降伊波加因鹼
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參考
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