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他繼承父親毌丘興（曾任武威太守）的爵位高陽鄉侯，被魏文帝任命為平原侯文學掾。魏明帝即位後，先後任尚書郎及羽林監，因為曾在東宮辦事，得到曹叡親待。後出任洛陽典農，曾上疏勸魏明帝停止加建皇宮的工程，因而升為荊州刺史。
明帝青龍三年（235年），毌丘儉徙為幽州刺史，加度遼將軍、使持節、護烏丸校尉。景初元年（237年），率兵討伐自稱燕王的公孫淵，但被公孫淵擊敗。明年再聯合司馬懿進攻公孫淵，最終平定。毌丘儉因功封安邑侯。正始七年（246年），毌丘儉帶步騎兵萬人出玄菟討伐高句麗，先後在沸流水、梁口兩度大敗高句麗東川王，將號稱有二萬人的高句麗軍誅滅一萬八千餘人，東川王偕同妻子及千餘騎逃竄往東沃沮（又稱南沃沮）。毌丘儉又屠殺丸都內官員數千人，之後退兵。不久又再次進攻，東川王逃到買溝，隨後，毌丘儉自在丸都一帶坐鎮，毌丘儉又派玄菟太守王頎追擊到沃沮，另一路由樂浪太守劉茂、帶方太守弓遵攻打曾依附於高句麗的不耐等濊貊種落。王頎的軍隊追至竹嶺，再度大破東川王餘部。隨後，魏軍殺至沃沮境內，將協助高句麗的邑落一併攻破，斬殺三千餘人。東川王再逃入北沃沮境內，魏軍進一步追討。但高句麗王終於在部下的忠誠保衛下擊殺一小隊魏軍而得以隱匿。王頎軍主力則進一步向東北行，一直抵達北沃沮與肅慎的邊境地帶。而劉茂、弓遵也成功擊潰了濊貊各邑，逼迫不耐濊侯舉邑降，將東漢初廢棄的臨屯郡故地再次納入版圖。整個征剿行動至245年初基本結束，最終毌丘儉等刻石紀功並於245年5月回師凱旋。
魏正使七年(246年)當幽州刺史毌丘儉、玄菟郡太守王頎、樂浪郡太守劉茂與帶方郡太守弓遵在進行曹魏與高句麗的戰爭時，百濟的古爾王乘隙偷襲樂浪郡和帶方郡，然被劉茂與弓遵擊退，而弓遵戰死。
後來遷任左將軍，假節監豫州諸軍事，領豫州刺史，轉為鎮南將軍。嘉平四年（252年），與鎮東將軍諸葛誕的防區互換，並任毌丘儉為鎮東將軍都督揚州。次年與揚州刺史文欽、司馬孚擊退圍攻合肥新城的東吳太傅諸葛恪。
正始十年（249年）發生高平陵之變後，與曹爽關係密切的文欽，見曹爽被司馬懿所誅，已經非常畏懼，後想用敵兵首級換賞賜又屢被司馬師拒絕，心懷怨念；而毌丘儉與夏侯玄、李豐友好，但二人在正元元年（254年）卻被司馬師誅殺，令毌丘儉不安。同時毌丘儉兒子毌丘甸亦鼓勵父親反抗司馬師，於是在正元二年正月乙丑日（255年2月5日），毌丘儉與文欽於壽春舉兵討伐司馬師，並將毌丘宗等四子送入東吳為質以求外援（此為壽春三叛中的第二次）。
司馬師於是親征毌丘儉，又派諸葛誕、胡遵、王基等到附近駐守，同時命令各路大軍不可與毌丘儉交戰。毌丘儉、文欽不能進攻，退軍又怕壽春被襲擊。但是淮南將士的家屬都在北方，於是士氣低落，越來越多士兵投降，只有淮南新加入的農民仍然效忠。司馬師調遣兗州刺史鄧艾調泰山諸軍一萬多人至樂嘉，並要求他示弱以引誘毌丘儉，而司馬師率大軍從汝陽潛兵與鄧艾會合。文欽不察，率軍攻打鄧艾而中了司馬師設下的誘敵之計，被魏軍擊破敗走。毌丘儉聽到文欽戰敗的消息後慌忙棄城，乘夜逃遁。走至慎縣，左右侍從各自逃命，毌丘儉和幼弟毌丘秀和孫毌丘重藏匿在草叢中。平民張屬射殺毌丘儉，因而被封侯，毌丘儉梟首送入洛陽。毌丘秀、毌丘重和文欽都逃入東吳。其餘均降。
毌丘儉事後被誅滅三族。後來西晉滅吳，其在東吳的子孫得以重返中原，毌丘宗、毌丘奧父子等還成為了西晉官員。
1904年，毌丘儉刻石紀功碑在吉林輯安（今集安）被發現，現存於遼寧省博物館[2][3][4]。
首列：正始三年高句麗反
二列：督七牙門討句麗五
三列：復遺寇六年五月旋
四列：討寇將軍魏烏丸單于
五列：威寇將軍都亭侯
六列：行裨將軍領玄
七列：裨將軍
管輅的預言：毌丘儉起兵之前，管輅曾路過毌丘家的祖墓，靠在樹邊哀嘆說：「林木雖茂，無形可久；碑誄雖美，無後可守。玄武藏頭，蒼龍無足，白虎銜屍，朱雀悲哭，四危以備，法當滅族，不過兩載，其應至矣。」原文稱此處為毌丘儉墓[8]，但與毌丘儉仍在世矛盾，學者認為應為毌丘儉父毌丘興墓。
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