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陸德明幼年於受學周弘正，善於談論玄理。南朝陳太建年間，太子陳叔寶徵集四方名儒於承光殿講義、陸德明年始弱冠，也應邀參加。國子祭酒徐孝克開講，恃其貴族身份高談闊論，眾莫敢當；陸德明獨與徐孝克抗對，滿朝賞嘆。後任始興國左常侍、國子助教。陳滅亡後，陸德明歸於鄉里。
隋煬帝嗣位，以陸德明為秘書學士。大業年間，廣為召集明曉經典之士。陸德明與魯達、孔褒都在門下省辯論，無人出陸德明之右者。轉任國子助教。後為皇泰帝楊侗屬下國子司業，入殿侍講經典。王世充稱鄭國皇帝，封其子王玄恕為漢王，以德明為師，還要去陸德明家行束脩之禮。德明深以為恥，先服食了巴豆散，臥於東壁之下。王玄恕入室，跪於床前，陸德明對着遺痢（拉肚子），也不和他說話。之後，去成皋養病，杜絕一切來往應酬。
唐軍平定王世充，陸德明被秦王李世民召為文學館學士，教中山王李承乾經典，任太學博士。轉國子博士，封吳縣男。貞觀三年去世。
著書《經典釋文》30卷、《老子疏》15卷、《易疏》20卷。
曾祖父陸鎮之，梁給事中。祖父陸榗。父陸雍，陳豫章王諮議。
子陸敬義，蓬州刺史。
子陸敦信。
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