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申屠建史书登场时，更始元年（23年）更始政权已经成立，他不是新市、下江、平林、舂陵诸军出身，出身不明。《汉书》王莽传，申屠建跟随崔发研究《诗经》、富裕士大夫阶层出身可能性较高。
更始元年（23年）六月攻克宛城等地的刘𬙂（刘秀之兄）声望极高，更始政权诸将猜忌要谋害他。酒宴时，更始帝取刘𬙂的宝剑观看，这个机会，时任绣衣御史的申屠建以玉玦示意，催促更始帝杀害刘𬙂，当时更始帝没有下决断。最后，大司马朱鲔、五威将军李轶献计，诛杀了刘𬙂。
同年八月，申屠建任西屏大将军，和丞相司直李松、赵萌一起，奉更始帝之命攻打常安。攻至武关，得到在三辅起兵的邓晔、于匡支援，申屠建破武关，攻入常安，斩王莽灭新朝。王宪先行入常安，自称汉大将军，藏匿玉玺，霸占宫女，控制仪杖，被申屠建、赵萌诛杀。王宪被杀后，肃清三辅官民的风闻兴起。三辅各地起兵对抗更始帝军。申屠建不能全部镇压，更始二年（24年）二月，更始帝迁都长安，布告大赦，混乱也没有完全结束。
申屠建的业师、新朝大司空崔发归降申屠建，崔发为王莽即位正统化多有贡献，申屠建把崔发交给了丞相刘赐，崔发被处死。
申屠建、李松向更始帝送皇帝舆服，催促迁都长安，更始入长安，封申屠建为平氏王。
更始三年（25年）六月，更始政权重臣王匡被刘秀部将邓禹打败，赤眉军同时西进，申屠建和王匡、张卬、廖湛、胡殷一起建议更始帝逃回南阳，更始帝不同意。申屠建、张卬、廖湛、胡殷、隗嚣等人心怀不满，想要劫持更始帝，更始帝事前察知，传五人入宫，想要一起诛杀。张卬四人得知情况有变而逃走，只有申屠建进入宫廷内，被更始帝诛杀。
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