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洪武二十九年(1396年),尹昌隆中应天府乡试第一名(解元)。洪武三十年,联捷春榜一甲第二名(榜眼)。授翰林院修撰,改监察御史。
建文年间,有次建文帝因生病晚上朝,尹昌隆对皇帝提出了批评,但建文帝没有因此生气,反而公开了奏文和表扬尹昌隆,但后来他因为“地震”上言,被贬为福宁县知县。
靖难之变时,他上奏劝建文帝向燕王朱棣求和,朱棣攻入金陵,尹昌隆被列为奸臣,本要处死,但尹昌隆出示了当年的奏章,于是被赦免,担任了世子朱高炽之师,尔后世子进为太子,尹昌隆也升为中允,解缙被罢免后,昌隆升为礼部主事,永乐十五年(1417年),他又得罪了尚书吕震,被诬陷下狱伏诛[1]。
有《讷菴集》八卷[2]。
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