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洪武年间,其由国子监生除承敕郎,历任通政使。因勤勉而受明太祖赏识。洪武二十三年,拜右副都御史,又试兵部尚书,之后实授之,加太子少保。明惠帝即位后,改为吏部尚书,与黄子澄有大矛盾而不容,刑部尚书暴昭检举其受贿,后改任河南布政司事。之后再次召入为兵部尚书[1]。
燕王朱棣攻入龙潭时,明惠帝派遣茹瑺、曹国公李景隆、都督同知王佐到燕军前议和。茹瑺见到朱棣,伏地流汗,不敢说一言。朱棣说:“你们要说什么就说便是,至于这么恐惧的么?”之后,茹瑺才说是奉诏割地讲和。朱棣笑道:“我没有罪过却被削为平民,现在救死,又拿什么割地来说!况且明太祖封各位皇子,已经各有封地了。如果惠宗把奸臣送过来,我自解甲谒孝陵归藩。”茹瑺等人唯唯顿首且还[2]。明成祖攻入南京后,召见茹瑺,茹瑺为首劝朱棣即位。明成祖即位后,下诏称茹瑺、李景隆、王佐、陈瑄等人侍奉明太祖有忠,功劳甚大。封茹瑺为忠诚伯,食禄一千石,终其身。仍然给兵部尚书、太子少保。选其子茹鉴为秦府长安郡主仪宾[3]。
茹瑺归朝时,因为不送赵王而被连坐,遣送归乡里。之后为家人诉讼而逮捕入京,后释放归还。经过长沙时不拜谒谷王,谷王因此上奏。当时明朝注重藩王礼节,谷王又开金川门有功,朱棣向着他。此时陈瑛遂弹劾茹瑺违背祖制,逮下锦衣狱。茹瑺知祸不免,命其子茹铨到集市买毒药服之去世。三法司劾茹铨毒杀其父,请以谋杀父母论罪。后以茹铨承认是承父命,后被减死,与兄弟家属二十七人谪戍广西河池。明仁宗立,释还。明宣宗时,归还所没田庐[4]。
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