药物设计
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药物设计(英语:Drug design),常称理性药物设计(Rational drug design),是根据生物靶点(Biological target)的现有知识寻找与发现新型药物的过程[1]。最常见的药物类型如有机小分子药物,可激活或抑制蛋白质等生物分子功能,进而为患者在治疗中获益。药物设计可狭义地定义为药物分子设计,这些药物分子的形状和原子所带电荷与生物分子靶标存在互补关系,即“锁钥模型”(Lock and key model),因此药物分子会与生物靶标存在结合力。使用电脑分子建构技术进行药物设计可称为计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design,CADD)。根据对于生物目标的化学结构来进行设计,称为结构药物设计(Structure-based drug design)[2]。除了小分子之外,现今包括多肽与单克隆抗体治疗在内的众多生物治疗方式,在制药领域变得越发重要。与此同时,各种提高药物亲和力、选择性和稳定性的算法在基于蛋白质治疗的领域中也持续发展[3]。
“药物设计”的表述在某种意义上并不准确。更准确应是配体设计,即设计某分子使其与目标靶标紧密结合[4]。尽管现有技术对于预测结合亲和力相当成功,但在配体分子成为安全有效的药物之前须对该分子的众多成药因素进行优化,如:生物利用度、代谢半衰期、药物副作用等,然而以上特性基于现有技术通常难以预测。由于药物设计的高失败率,尤其在药物开发的临床阶段存在高失败率(尤其在临床II期[5]),在药物设计过程的早期,药物化学家通常将更多精力集中在选择出更优的候选药物上。这些候选药物的物理化学性质会基于避免药物不良反应进行考量,从而提高候选药物推向获批上市的可能性[6]。此外,药物体外实验与计算辅助设计相辅相成,越来越多地用于早期药物发现阶段,以挑选出更优ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和毒理学性质的化合物[7]。