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毛氏天生丽质,美貌动人,其父只是卑微的典虞车工。黄初七年(226年),曹叡被立为太子,毛氏入太子宫深得宠爱,并被允许自由出入府邸,甚至还时常跟曹叡同一辆轿车出行。五月,文帝曹丕病逝,曹叡即位,立毛氏为贵嫔;次年(太和元年,227年),被立为皇后。父毛嘉拜骑都尉,弟毛曾为郎中。曹叡嫡妻虞氏被出身寒微毛皇后夺去后位,怒骂曹家只会立下贱之人为后[2](曹叡祖母卞氏、继母郭女王与新皇后皆出身卑贱且为妾室,后晋封皇后),被曹叡打入冷宫。曹叡又进毛嘉为奉车都尉,毛曾为骑都尉,又封毛嘉为博平乡侯,迁光禄大夫,毛曾为驸马都尉。又加毛嘉位特进,毛曾迁散骑侍郎。
太和五年七月十五乙酉日(231年8月30日),皇子曹殷出生,皇叔东阿王曹植作《皇太子生颂》,称“于我皇后,懿章前志”,似指曹殷为毛皇后所生。可是太和六年(232年)五月甲戌,曹殷就夭折了。青龙三年(235年)毛嘉卒,追赠光禄大夫,改封安国侯,增邑五百,并前千户,谥曰节侯。次年(236年),追封毛皇后母夏氏为野王君。但期间,年轻漂亮的郭夫人代替毛皇后成为曹叡的专宠。
景初元年(237年),曹叡带郭夫人等、包括才人许多妃嫔在后苑中听曲,郭氏劝说应该请来皇后,曹叡不许,特别嘱咐随从不要让毛皇后知道,但第二天,毛皇后就知道并问曹叡“昨天在北园游宴是否快乐?”曹叡大怒,把左右十多人一起处死。九月,曹叡将毛皇后赐死。但她死后没有剥夺皇后资格,仍给予谥号,依旧以皇后之礼葬于愍陵[3];也没有加罪她家人,迁毛曾为散骑常侍,后徙为羽林虎贲中郎将、原武典农。
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