ISRIB

ISRIB，全称整合性压力反应（英语：Integrated stress response）抑制剂（integrated stress response inhibitor）是一种可逆转eIF2α（英语：EIF2S1）磷酸化所产生效应的实验药物，IC₅₀值为5 nM。由卡梅拉·西德劳斯基（Carmela Sidrauski）于旧金山加利福尼亚大学的瓦尔特（Peter Walter）实验室中，通过对一个大型小分子化合物库进行半自动筛选后所发现。西德劳斯基于发现后便决定投身于对其的研究。^[1][2]研究表明，ISRIB能抑制eIF2α磷酸化诱发的应激颗粒（英语：Stress granule）的形成。^[3]由于已知eIF2α磷酸化与记忆的形成有关，ISRIB便被进行了测试，以了解其于活体内是否具有活性，结果是发现了其很容易便穿过了血脑屏障，且其半衰期为8小时。

ISRIB

临床资料
ATC码	未分配
识别信息
IUPAC命名法 trans-N,N′-(Cyclohexane-1,4-diyl)bis(2-(4-chlorophenoxy)acetamide)
CAS号	1597403-47-8  Y
PubChem CID	1011240
ChemSpider	30773985
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID601045380
化学信息
化学式	C22H24Cl2N2O4
摩尔质量	451.34 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES O=C(COC1=CC=C(Cl)C=C1)N[C@@H]2CC[C@@H](NC(COC3=CC=C(Cl)C=C3)=O)CC2
InChI InChI=1S/C22H24Cl2N2O4/c23-15-1-9-19(10-2-15)29-13-21(27)25-17-5-7-18(8-6-17)26-22(28)14-30-20-11-3-16(24)4-12-20/h1-4,9-12,17-18H,5-8,13-14H2,(H,25,27)(H,26,28)/t17-,18- Key:HJGMCDHQPXTGAV-IYARVYRRSA-N

随后，在2013年所进行的测试发现，ISRIB对小鼠有显著的促智作用，具体表现为在标准水迷宫与条件环境测试中，小鼠的空间学习能力和与恐惧相关的学习能力得到增强。

2017年的测试表明，ISRIB改善了脑损伤小鼠在记忆测试中学习和形成记忆的能力，从而逆转了脑外伤所造成的损伤。^[4][5]ISRIB治疗还能纠正空间记忆缺陷，改善老年小鼠的工作记忆。^[6]

Sidrauski对其的深入研究发现，这种分子可以在小鼠脑外伤数月后就能恢复记忆形成之能力，且还显示出治疗神经退行性疾病的潜力，如阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。在小鼠身上，还能减少与年龄有关的认知能力下降，并能改善健康小鼠的记忆力。^[2]

参考文献

1. Sidrauski C, Acosta-Alvear D, Khoutorsky A, Vedantham P, Hearn BR, Li H, et al. Pharmacological brake-release of mRNA translation enhances cognitive memory. eLife. May 2013, 2: e00498. PMC 3667625 . PMID 23741617. doi:10.7554/eLife.00498.
2. Piore, Adam, The miracle molecule that could treat brain injuries and boost your fading memory （页面存档备份，存于互联网档案馆）, MIT Technology Review, August 25, 2021 (Carmela Sidrauski interview)
3. Sidrauski C, McGeachy AM, Ingolia NT, Walter P. The small molecule ISRIB reverses the effects of eIF2α phosphorylation on translation and stress granule assembly. eLife. February 2015, 4. PMC 4341466 . PMID 25719440. doi:10.7554/eLife.05033.
4. Cross R. Science. United Press International. July 11, 2017 [July 12, 2017]. （原始内容存档于2023-04-19）.
5. Gallegos J. New drug restores memories in brain-damaged mice. Washington Post. 2017-07-10 [2018-06-27]. ISSN 0190-8286. （原始内容存档于2023-03-26） （美国英语）.
6. Krukowski K, Nolan A, Elma S, Frias E, Boone M, Ureta G, et al. Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice. eLife. December 2020, 9: e62048. PMC 7721440 . PMID 33258451. doi:10.7554/eLife.62048 .