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破骨细胞(英语:osteoclast)又称蚀骨细胞[1],是一种存在于骨组织中的细胞,由多个单核细胞融合而成,直径最大可达100微米,细胞核的数目一般是6-50个[2][3]。破骨细胞由核因子B配体激活受体(RANKL),以及巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)刺激分化产生。它的主要功能是通过释放乳酸、柠檬酸、碳酸、碳酸酐酶及溶酶体酶等,对骨组织进行分解破坏[2],是体内唯一具有骨吸收活性的细胞[4][5][6]。
破骨细胞于1873年由德国的阿尔伯特·冯·科立克最早发现[7]。英语 osteoclast 中,osteo- 来自古希腊语 ὀστέον(osteon),意为骨;-clast 来自古希腊语 κλαστός(clastos),意为破坏。
破骨细胞是起源于骨髓单核细胞的多核巨细胞。破骨前体细胞在趋化因子的作用下进入血循环[11],到达处于吸收状态的骨组织部位,在M-CSF和RANKL的作用下分化成破骨细胞[12]。人类破骨细胞通常具有五个紧密堆积的细胞核,直径为150-200µm。当使用趋化因子将巨噬细胞转化为破骨细胞时,可能会出现直径达到100µm的极大细胞,具有数十个细胞核,并且通常会表达主要的破骨细胞蛋白。由于不是天然的底物,因此与活骨中的细胞有显著差异[13][14]。多细胞核破骨细胞的大小使其能够将许多巨噬细胞的离子转运,同时蛋白质分泌和囊泡转运能力集中在骨头的局部区域。
有研究发现,骨吸收能力是由破骨细胞数量及单个细胞降解骨基质的能力所决定[15]。在骨吸收过程中,破骨细胞会与骨基质接触,通过整合素αVβ3等分子的作用,使破骨细胞自身与骨表面之间形成一个独立的微环境。在破骨细胞内的溶酶体酶的作用下,经皱折缘排泌酸性物质,从而在破骨细胞和骨基质之间形成一个局部酸性微环境。酸性环境使骨中的矿物质溶解,暴露出其有机质部分,随后被组织蛋白酶K、抗酒石酸酸性磷酸酶 (TRACP) 及基质金属蛋白酶-9 (MMP-9) 等酶降解。抗酒石酸酸性磷酸酶主要存在于与破骨细胞膜相联系的微粒体内,参与骨基质中钙磷矿化底物的降解,可间接反映破骨细胞的活性及骨吸收的速率[16]。这些溶解的产物,如钙离子、弹性蛋白及蛋白多糖等均从细胞膜的皱折缘被吸收,然后进入到破骨细胞的转移小泡进行下一步处理,最终通过胞吐作用被转移出破骨细胞[17]。
目前发现无细胞毒性的IgG2单克隆抗体地舒单抗(denosumab)[18]能够与RANK竞争性结合人类RANKL蛋白上的DE环结构。一方面活化了核因子活化B细胞κ轻链增强子 (NF-κB),后者进入细胞核影响相关基因的表达,对破骨细胞的活化、分化、增殖及多核化和生存起关键作用。另一方面,则抑制RANKL与破骨细胞及其前体表面的RANK结合,有效阻断配体与受体间的作用关系,从而抑制活化破骨细胞的形成、功能和存活,降低破骨细胞活性、抑制破骨细胞分化,进而阻碍肿瘤生长[19]。
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