Гепарин

Гепарин — сульфатований глікозаміноглікан змішаної полісахаридної природи, з різною молекулярною масою. До його складу входять полімери, похідні D-глікозаміну і L-ідуронової кислоти або D-глюкуронової кислоти. Він звільняється тканинними базофілами, базофілами крові й наявний у багатьох тканинах, зокрема, в печінці та легенях. Гепарин перешкоджає зсіданню крові.

Гепарин
Систематизована назва за IUPAC
Heparin
Класифікація
ATC-код	B01AB01
PubChem	772
CAS	9005-49-6
DrugBank	DB01109
Хімічна структура
Формула	C12H19NO20S3
Мол. маса	12000-15000 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність
Метаболізм
Період напіввиведення
Екскреція
Реєстрація лікарського засобу в Україні

Виробляється в організмі тварин і людини зокрема. Міститься у печінці, легенях, скелетних м'язах. Його молекулярна маса становить 10 000 — 20 000 дальтон.

Історія

Гепарин був відкритий Джеєм Макліном і Вільямом Генрі Хоуелом у 1916 році, хоча клінічні випробування він проходив лише в 1935 році. Спочатку він був виділений з клітин печінки собаки, звідси і його назва (ἧπαρ hēpar по-грецьки означає «печінка»; hepar + -in: «в печінці»).

Маклін був студентом другого курсу медицини в Університеті Джона Хопкінса і працював під керівництвом Хауелла над дослідженням прокоагулянтів, коли він виділив жиророзчинний фосфатидний антикоагулянт у тканині печінки собаки.^[1] У 1918 році Хауелл ввів термін «гепарин» для цього типу жиророзчинних антикоагулянтів. На початку 1920-х років Хауелл виділив водорозчинний полісахаридний антикоагулянт, який він також назвав «гепарином», хоча він відрізнявся від раніше відкритих фосфатидних препаратів^[2][3]. Робота Макліна як хірурга, ймовірно, змінила фокус групи Хауелла на пошук антикоагулянтів, що зрештою призвело до відкриття полісахариду.

У 1930-х роках кілька дослідників досліджували гепарин. Ерік Йорпес з Каролінського інституту опублікував своє дослідження про структуру гепарину в 1935 році,^[4] що дозволило шведській компанії Vitrum AB випустити перший продукт гепарину для внутрішньовенного застосування в 1936 році. Між 1933 і 1936 роками Connaught Medical Research Laboratories, яка тоді була частиною Університету Торонто, вдосконалила техніку виробництва безпечного, нетоксичного гепарину, який можна вводити пацієнтам у фізіологічному розчині. Перші випробування гепарину на людях почалися в травні 1935 року, і до 1937 року стало ясно, що гепарин Коннота безпечний, легкодоступний і ефективний як антикоагулянт крові. До 1933 року гепарин був доступний у невеликих кількостях, був надзвичайно дорогим і токсичним і, як наслідок, не мав медичної цінності.^[5]

Виробництво гепарину пережило перерву в 1990-х роках. До того часу гепарин в основному отримували з тканин великої рогатої худоби, яка була побічним продуктом м'ясної промисловості, особливо в Північній Америці. Зі швидким поширенням ГЕВРХ все більше виробників відмовлялися від цього джерела постачання. У результаті глобальне виробництво гепарину стало все більше зосереджуватися в Китаї, де речовина тепер закуповувалась із індустрії розведення та забою свиней, що розвивалася. Залежність медичного обслуговування від м’ясної промисловості набула загрозливих масштабів після пандемії COVID-19. У 2020 році кілька досліджень продемонстрували ефективність гепарину для пом’якшення прогресування важкої хвороби, оскільки його антикоагулянтний ефект протидіє утворенню імунотромбозу. Однак доступність гепарину на світовому ринку зменшилася, оскільки одночасно з відновленням епідемії свинячого грипу скоротилася значна частина китайської популяції свиней. Ситуація ще більше погіршилася тим фактом, що масові бійні по всьому світу самі стали гарячими точками коронавірусу і були змушені тимчасово закритися. У менш заможних країнах нестача гепарину також призвела до погіршення охорони здоров’я поза межами лікування ковіду, наприклад через скасування кардіохірургічних операцій.^[6]

Еволюція консервування

На додаток до тканин великої рогатої худоби та свиней, з яких зазвичай екстрагують фармацевтичний гепарин, його також екстрагують та характеризували з:

1. Індик^[7]
2. Кити^[8]
3. Верблюд одногорбий^[9]
4. Миша^[10]
5. Людина^[11]
6. Лобстери^[12]
7. Fresh water mussel^[13]
8. Clam^[en] (2 ст. молюски)^[14]
9. Креветки^[15]
10. Мангровий краб^[16]
11. Sand dollar («морське печення»)^[16]
12. Лосось атлантичний^[17][18]
13. Даніо-реріо (рибка-зебра)^[19]

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. АНТИТРОМБОТИЧНІ ЗАСОБИ. Група гепарину.^[20]

Код АТС: В01А В01. Гепарин^[20]

Прямі антикоагулянти на основі гепарину і його похідних.^{[джерело?]}

Фармакологія

У природі гепарин є полімером із різним розміром ланцюга. Нефракціонований гепарин (НФГ) як фармацевтичний препарат — це гепарин, який не був фракціонований для виділення фракції молекул з низькою молекулярною масою. На відміну від цього, низькомолекулярний гепарин (НМГ) пройшов фракціонування, щоб зробити його фармакодинаміку більш передбачуваною. Часто можна використовувати НФГ або НМГ; у деяких ситуаціях той чи інший гепарин є кращим.^[21]

2 різні структури гепарину

Покази до застосування

• Профілактика тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії, та запобігання ускладненням (гострий коронарний синдром, тромбози та емболії магістральних вен i артерій, судин мозку, очей, І фаза синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання, постійна форма мерехтіння передсердь з емболізацією).
• Лікування тромбозу глибоких вен, тромбоемболії легеневої артерії, гострого коронарного синдрому, інфаркту міокарда, гострої оклюзії периферійних судин.
• Профілактика зсідання крові при екстракорпоральному кровообігу і діалізі (гемодіалізі), операціях на серці та судинах
• Запобігання зсіданню крові при лабораторних дослідженнях, прямому переливанні крові^[22]

Примітки

1. McLEAN J (January 1959). The discovery of heparin. Circulation. 19 (1): 75—8. doi:10.1161/01.CIR.19.1.75. PMID 13619023.
2. Howell WH (1922). Heparin, an anticoagulant. American Journal of Physiology. 63: 434—435.
3. Mueller RL, Scheidt S (January 1994). History of drugs for thrombotic disease. Discovery, development, and directions for the future. Circulation. 89 (1): 432—49. doi:10.1161/01.cir.89.1.432. PMID 8281678.
4. Jorpes E (August 1935). The chemistry of heparin. The Biochemical Journal. 29 (8): 1817—30. doi:10.1042/bj0291817. PMC 1266692. PMID 16745848.
5. Rutty CJ. Miracle Blood Lubricant: Connaught and the Story of Heparin, 1928–1937. Health Heritage Research Services. Архів оригіналу за 23 серпня 2007. Процитовано 21 травня 2007.
6. Prinz B (April 2022). How blood met plastics, plant and animal extracts: Material encounters between medicine and industry in the twentieth century. Studies in History and Philosophy of Science. 92: 45—55. doi:10.1016/j.shpsa.2022.01.007. PMID 35131685. S2CID 246575794.
7. Warda M, Mao W, Toida T, Linhardt RJ (January 2003). Turkey intestine as a commercial source of heparin? Comparative structural studies of intestinal avian and mammalian glycosaminoglycans. Comparative Biochemistry and Physiology. Part B, Biochemistry & Molecular Biology. 134 (1): 189—97. doi:10.1016/S1096-4959(02)00250-6. PMID 12524047.
8. Ototani N, Kikuchi M, Yosizawa Z (July 1981). Comparative studies on the structures of highly active and relatively inactive forms of whale heparin. Journal of Biochemistry. 90 (1): 241—6. doi:10.1093/oxfordjournals.jbchem.a133456. PMID 7287679.
9. Warda M, Gouda EM, Toida T, Chi L, Linhardt RJ (December 2003). Isolation and characterization of raw heparin from dromedary intestine: evaluation of a new source of pharmaceutical heparin. Comparative Biochemistry and Physiology. Toxicology & Pharmacology. 136 (4): 357—65. doi:10.1016/j.cca.2003.10.009. PMID 15012907.
10. Bland CE, Ginsburg H, Silbert JE, Metcalfe DD (August 1982). Mouse heparin proteoglycan. Synthesis by mast cell-fibroblast monolayers during lymphocyte-dependent mast cell proliferation. The Journal of Biological Chemistry. 257 (15): 8661—6. doi:10.1016/S0021-9258(18)34179-6. PMID 6807978.
11. Linhardt RJ, Ampofo SA, Fareed J, Hoppensteadt D, Mulliken JB, Folkman J (December 1992). Isolation and characterization of human heparin. Biochemistry. 31 (49): 12441—5. doi:10.1021/bi00164a020. PMID 1463730.
12. Hovingh P, Linker A (August 1982). An unusual heparan sulfate isolated from lobsters (Homarus americanus). The Journal of Biological Chemistry. 257 (16): 9840—4. doi:10.1016/S0021-9258(18)34147-4. PMID 6213614.
13. Hovingh P, Linker A (October 1993). Glycosaminoglycans in Anodonta californiensis, a Freshwater Mussel. The Biological Bulletin. 185 (2): 263—276. doi:10.2307/1542006. JSTOR 1542006. PMID 27768418. Архів оригіналу за 27 вересня 2007. Процитовано 22 березня 2007.
14. Pejler G, Danielsson A, Björk I, Lindahl U, Nader HB, Dietrich CP (August 1987). Structure and antithrombin-binding properties of heparin isolated from the clams Anomalocardia brasiliana and Tivela mactroides. The Journal of Biological Chemistry. 262 (24): 11413—21. doi:10.1016/S0021-9258(18)60822-1. PMID 3624220.
15. Dietrich CP, Paiva JF, Castro RA, Chavante SF, Jeske W, Fareed J, Gorin PA, Mendes A, Nader HB (August 1999). Structural features and anticoagulant activities of a novel natural low molecular weight heparin from the shrimp Penaeus brasiliensis. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1428 (2–3): 273—83. doi:10.1016/S0304-4165(99)00087-2. PMID 10434045.
16. Medeiros GF, Mendes A, Castro RA, Baú EC, Nader HB, Dietrich CP (July 2000). Distribution of sulfated glycosaminoglycans in the animal kingdom: widespread occurrence of heparin-like compounds in invertebrates. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 1475 (3): 287—94. doi:10.1016/S0304-4165(00)00079-9. PMID 10913828.
17. Flengsrud R, Larsen ML, Ødegaard OR (December 2010). Purification, characterization and in vivo studies of salmon heparin. Thrombosis Research. 126 (6): e409-17. doi:10.1016/j.thromres.2010.07.004. PMID 20937523.
18. Flengsrud R (April 2016). Disaccharide analysis of chondroitin and heparin from farmed Atlantic salmon. Glycoconjugate Journal. 33 (2): 121—3. doi:10.1007/s10719-016-9652-8. PMID 26993287. S2CID 671954.
19. Zhang F, Zhang Z, Thistle R, McKeen L, Hosoyama S, Toida T, Linhardt RJ, Page-McCaw P (February 2009). Structural characterization of glycosaminoglycans from zebrafish in different ages. Glycoconjugate Journal. 26 (2): 211—8. doi:10.1007/s10719-008-9177-x. PMC 2643322. PMID 18777207.
20. гепарин
21. Hetzel GR, Sucker C (October 2005). The heparins: all a nephrologist should know. Nephrology, Dialysis, Transplantation. 20 (10): 2036—42. doi:10.1093/ndt/gfi004. PMID 16030035.
22. Гепарин-Біолік розчин для ін'єкцій 5000 МО/мл флакон 5 мл

Джерела

• ГЕПАРИН [Архівовано 10 березня 2016 у Wayback Machine.] // Фармацевтична енциклопедія

Література

• Гепарин і гепариноїди у клінічній практиці : Моногр. / Б. Ковалів, Ю. Б. Ковалів, І. Ковалів; Львів. держ. мед. ун-т ім. Д.Галицького, Наук. т-во ім. Шевченка. - Л., 2003. - 347 c.

Посилання

• Гепарин-Новофарм (Heparin-Novofarm) / Compendium