Loading AI tools
З Вікіпедії, вільної енциклопедії
Цитотоксичні Т-клітини (також відомі як TC, цитотоксичні Т-лімфоцити, CTL, Т-кілери, цитолітичні Т-клітини, CD8+ Т-клітини) є Т-лімфоцитами (тип білих кров'яних тілець), які вбивають ракові клітини, інфіковані (особливо вірусами) клітини, або клітини, пошкоджені іншими способами.[1]
Більшість TC експресують Т-клітинні рецептори (TCR), які можуть розпізнавати специфічний антиген. Антиген — це молекула, здатна стимулювати імунну відповідь, яка часто виробляється раковими клітинами або вірусами. Антигени всередині клітини зв'язуються з молекулами ГКГС класу I і виносяться ними на поверхню клітини, де їх може розпізнати Т-клітина. Якщо TCR є специфічним до цього антигену, він зв'язується з комплексом молекули ГКГС класу I та антигеном, а TC руйнує клітину, що несе цей антиген.
Для того, щоб TCR зв'язувався з молекулою ГКГС класу I, він повинен супроводжуватися глікопротеїном під назвою CD8, який зв'язується з постійною частиною молекули ГКГС класу I. Тому ці Т-клітини називають CD8+ Т-клітинами .
Спорідненість між CD8 і молекулою ГКГС утримує клітини ТС і клітини-мішені, близько один до одного під час антиген-специфічної активації. CD8+ T-клітини вважаються цитотоксичними після відповідної активації. CD8+ Т-клітини також мають здатність виробляти деякі цитокіни.
Імунна система повинна розпізнавати мільйони потенційних антигенів. В організмі людини менше 30 000 генів, тому неможливо мати один ген для кожного антигена. Натомість ДНК в мільйонах білих кров'яних тільцях у кістковому мозку перекомбінується, що створює клітини з унікальними рецепторами, кожен з яких може зв'язуватися з різним антигеном. Деякі рецептори зв'язуються з тканинами самого організму людини. Тому, щоб запобігти самоушкодженню організму, ці аутореактивні білі кров'яні клітини руйнуються під час подальшого розвитку в тимусі (важливим елементом для цього є йод).[2]
TCR має дві частини, як правило, альфа- та бета-ланцюги (деякі TCR мають гамма- і дельта-ланцюги). Стовбурові гемопоетичні клітини в кістковому мозку мігрують в тимус, де відбувається V(D)J рекомбінація їхньої ДНК, яка кодує бета-ланцюг TCR з утворенням проміжної форми білка TCR, відомого як pre-TCR. Якщо ця перебудова успішна, клітини перебудовує свою ДНК TCR альфа-ланцюга, щоб створити функціональний комплекс альфа-бета TCR. Цей високомінливий продукт генетичної перебудови (рекомбінації) в генах TCR допомагає створити мільйони різних Т-клітин з різними TCR, допомагаючи імунній системі організму реагувати практично на будь-який білок інфекційного агента. Переважна більшість Т-клітин експресують альфа-бета-TCR (αβ-Т-клітини), але деякі Т-клітини в епітеліальних тканинах (наприклад, кишечника) експресують гамма-дельта-TCR (гамма-дельта-Т-клітини), які розпізнають небілкові антигени.
Т-клітини з функціонально стабільними TCR експресують як корецептори CD4, так і CD8, і тому їх називають «подвійно позитивними» (DP)Т-клітинами (CD4+CD8+). Подвійно позитивні Т-клітини піддаються впливу широкого спектру власних антигенів у тимусі та проходять дві форми відбору:
Позитивно відбираються лише ті Т-клітини, які слабко зв'язуються з комплексами ГКГС-самоантиген. Ті клітини, які виживають при позитивному та негативному відборі, диференціюються в однопозитивні Т-клітини (або CD4+, або CD8+), залежно від того, чи розпізнає їх TCR антиген, представлений ГКГС класу I (CD8) або антиген ГКГС класу II (CD4). CD8+ Т-клітини дозрівають і перетворюються на цитотоксичні Т-клітини після їх активації антигеном, пов'язаним з ГКГС класу I.
За винятком деяких типів клітин (без'ядерні, включаючи еритроцити), ГКГС класу I експресується всіма власними клітинами організму. Коли ці клітини інфіковані вірусом (або іншим внутрішньоклітинним патогеном), відбувається розщеплення чужорідних білків шляхом процесингу антигену. В результаті утворюються пептидні фрагменти, деякі з яких презентуються рецептору CD8+ Т-клітин за допомогою ГКГС класу I.
Активація TC залежить від кількох одночасних взаємодій між молекулами, які експресуються на поверхні Т-клітини, і молекулами на поверхні антигенпрезентувальної клітини (АПК). Існує двосигнальна модель активації Тс-клітин:
| Сигнал | Т-клітина | АПК | Опис |
| Перший сигнал | TCR | зв'язана з пептидами молекула ГКГС класу I | Для стабілізації цього сигналу існує друга взаємодія між корецептором CD8 і молекулою ГКГС класу I. |
| Другий сигнал | Молекула CD28 на Т-клітині | CD80 або CD86 (також називаються B7-1 і B7-2) | CD80 і CD86 відомі як костимулятори для активації Т-клітин. Цей другий сигнал може бути посилений (або замінений), стимулюванням Тс-клітини цитокінами, вивільненими Т-хелперами. |
Проста активація наївних (неактивованих) CD8+Т-клітин вимагає взаємодії зі спеціалізованими АПК, в основному з дозрілими дендритними клітинами. Для створення довгоживучих Т-клітин пам'яті та для повторної стимуляції TC, дендритні клітини повинні взаємодіяти як з активованими CD4+ Т-клітинами-хелперами, так і з CD8+ Т-клітинами.[3][4] Під час цього процесу Т-хелпери «надають ліцензію» дендритним клітинам, на потужний активуючий сигнал наївним CD8+ Т-клітинам.[5]
Крім того, дозрівання CD8+ Т-клітин опосередковується через передачу сигналу CD40.[6] Після того, як наївна CD8+ Т-клітина зв'язується з інфікованою клітиною, інфікована клітина запускає вивільнення CD40.[6] Це вивільнення CD40 за допомогою Т-хелперів ініціює диференціацію наївних CD8+ Т-клітин у зрілі CD8+ Т-клітини.[6]
Хоча в більшості випадків активація TC залежить від розпізнавання антигену через TCR, були описані й альтернативні шляхи активації. Наприклад, було показано, що TC активуються під час дії інших CD8+ Т-клітин, що призводить до толерантності останніх.[7]
Після активації ТС клонуються за допомогою цитокіну інтерлейкіну 2 (IL-2), який є фактором росту і диференціювання для Т-клітин. Це збільшує кількість клітин, специфічних до антигену-мішені, які потім можуть подорожувати по всьому тілу в пошуках соматичних клітин на яких є ці антигени.
При дії на заражені/дисфункційні соматичні клітини, TC виділяють цитотоксини перфорин, гранзими і гранулізин. Завдяки дії перфорину гранзими потрапляють в цитоплазму клітини-мішені, де дія серинової протеази запускає каспазний каскад, який є серією цистеїнових протеаз, які, кінець-кінцем, призводять до апоптозу (запрограмованої смерті клітини). Через високу щільність ліпідів і негативно заряджений фосфатидилсерин, присутній в їх плазматичній мембрані, TC стійки до впливу власного перфорину і гранзимів.[8]
Другий спосіб викликати апоптоз — взаємодія між TC й інфікованою клітиною через клітинні поверхні. Коли TC активована, вона починає експресувати поверхневий білок FAS ліганд (FasL)(Apo1L)(CD95L), який може зв'язуватися з молекулою Fas (APO1) (CD95), що експресується на клітині-мішені. Однак, така взаємодія Fas-FasL, вважається більш важливою для видалення небажаних Т-лімфоцитів у процесі їх «тренування» або для літичної активності деяких клітин T-хелперів, ніж для цитолітичної активності ефекторних цитотоксичних T-клітин. Взаємодія Fas-FasL дозволяє залучити індукований некрозом сигнальний комплекс (DISC).[9] Fas-асоційований домен некрозу (FADD) транслокується з DISC, що дозволяє активувати прокаспази 8 і 10.[9] Ці каспази потім активують ефекторні каспази 3, 6 і 7, що призводить до розщеплення субстратів некрозу, таких як ламін A, ламін B1, ламін B2, PARP (полі-АДФ рибозополімераза) і DNA-PKcs (ДНК-активована протеїнкіназа). Кінцевим результатом є апоптоз клітини, яка експресує Fas.
Вважається, що транскрипційний фактор еомезодермін відіграє ключову роль у функції TC, діючи як регуляторний ген в адаптивній імунній відповіді.[10] Дослідження, що вивчали вплив втрати функції еомезодерміну, виявили, що зниження експресії цього транскрипційного фактора призвело до зменшення кількості перфорину, що виробляється TC.[10]
На відміну від антитіл, які ефективні як проти вірусних, так і проти бактеріальних інфекцій, TC в основному ефективні проти вірусів.[11]
Під час інфікування вірусом гепатиту B (HBV) TC вбивають інфіковані клітини та виробляють противірусні цитокіни, здатні очищати життєздатні гепатоцити від HBV. Вони також відіграють важливу патогенну роль, сприяючи майже всім ушкодженням печінки, пов'язаним з інфекцією HBV.[12] Було показано, що тромбоцити сприяють накопиченню вірус-специфічних TC в інфікованій печінці.[13]
TC причетні до прогресування артриту: деградація макромолекул хряща колінного суглоба, таких як глікозаміноглікани, TC та макрофагами спостерігалася на моделі захворювання у щурів.[14]
Встановлено, що CD8+ Т-клітини відіграють роль у ВІЛ-інфекції. З часом ВІЛ розробив багато стратегій, щоб уникнути імунної системи клітини-хазяїна. Наприклад, ВІЛ дуже сильно мутує, що дозволяє йому уникнути розпізнавання CD8+ Т-клітинами.[15] Він також здатен знижувати експресію поверхневих білків ГКГС класу I клітин, які він інфікує, для подальшого уникнення руйнування CD8+ Т-клітинами.[15] Якщо CD8+ Т-клітини не можуть знайти, розпізнати та зв'язатися з інфікованими клітинами, вірус не буде знищений і продовжить розмноження.
Крім того, TC можуть бути залучені до розвитку діабету 1 типу.[16] На додаток до ролі CD4+ клітин у цьому аутоімунному захворюванні, дослідження на мишачій моделі діабету показали, що TC також можуть відігравати певну роль, руйнуючи клітини острівців підшлункової залози, що виробляють інсулін.[16]
TC можуть бути необхідні для усунення периферичної нейропатії, спричиненої хіміотерапією (CIPN).[17][18] У мишей без TC спостерігається подовжений CIPN порівняно зі звичайними мишами, а ін'єкція «тренованих» TC усуває або запобігає CIPN.
Аномальна гіперактивація ТС може бути пов'язана з розвитком тяжкої ковідної пневмонії[19].
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
