Bleomisin

Bleomisin, kanser tedavisinde kullanılan antitümöral etkili bir ilaçtır. Streptomyces verticillus isimli bakteri tarafından üretilen bir antibiyotik olan bleomisinin, pulmoner toksik etkileri yüzünden kullanımı kısıtlıdır. Hücrelerde serbest radikaller oluşturarak DNA zincirlerinde kırılmalara neden olur.

Bleomisin

Bleomycin A2
Klinik verisi
Ticari adlar	Blenoxane
AHFS/Drugs.com	Monografi
MedlinePlus	a682125
Lisans veri	US DailyMed: Bleomycin
Gebelik kategorisi	AU: D[1]
Uygulama yolu	intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrapleural[2]
İlaç sınıfı	Glycopeptide antibiotic
ATC kodu	L01DC01 (DSÖ)
Hukuki durum
Hukuki durum	UK: POM (Yalnızca reçeteyle)[3] US: Yalnızca ℞ EU: Yalnızca ℞[4]
Farmakokinetik veri
Biyoyararlanım	100% and 70% following intramuscular and subcutaneous administrations, respectively, and 45% following both intraperitoneal and intrapleural administrations[2]
Eliminasyon yarı ömrü	two hours[2]
Boşaltım	Kidney (60–70%)[2]
Tanımlayıcılar
IUPAC adı (3-{[(2'-{(5S,8S,9S,10R,13S)-15-{6-amino-2- [(1S)-3-amino-1-{[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino}-3-oxopropyl] -5-methylpyrimidin-4-yl}-13-[{[(2R,3S,4S,5S,6S)-3- {[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-(carbamoyloxy)-3,5-dihydroxy-6- (hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} -4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl]oxy} (1H-imidazol-5-yl)methyl]-9-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxyethyl]-8,10-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazapentadec-1-yl}-2,4'-bi-1,3-thiazol-4-yl)carbonyl]amino}propyl)(dimethyl)sulfonium
CAS Numarası	11056-06-7  sulfate: 9041-93-4
PubChem CID	5460769
DrugBank	DB00290
ChemSpider	4574226
UNII	40S1VHN69B  sulfate: 7DP3NTV15T
KEGG	D07535  sulfate: C15773
ChEBI	CHEBI:22907
ChEMBL	ChEMBL403664
CompTox Bilgi Paneli (EPA)	DTXSID1030862
Kimyasal ve fiziksel veriler
Formül	C55H84N17O21S3
Mol kütlesi	Error in {{değer}}: parametre 1 geçerli bir sayı değil. g·mol−1
3D model (JSmol)	İnteraktif görüntü
SMILES CC1=C(N=C(N=C1N)[C@H](CC(=O)N)NC[C@@H](C(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](C(C2=CN=CN2)O[C@H]3[C@H]([C@H]([C@@H]([C@@H](O3)CO)O)O)O[C@@H]4[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O4)CO)O)OC(=O)N)O)C(=O)N[C@H](C)[C@H]([C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCCC5=NC(=CS5)C6=NC(=CS6)C(=O)NCCC[S+](C)C)O
InChI InChI=1S/C55H83N17O21S3/c1-20-33(69-46(72-44(20)58)25(12-31(57)76)64-13-24(56)45(59)82)50(86)71-35(41(26-14-61-19-65-26)91-54-43(39(80)37(78)29(15-73)90-54)92-53-40(81)42(93-55(60)88)38(79)30(16-74)89-53)51(87)66-22(3)36(77)21(2)47(83)70-34(23(4)75)49(85)63-10-8-32-67-28(18-94-32)52-68-27(17-95-52)48(84)62-9-7-11-96(5)6/h14,17-19,21-25,29-30,34-43,53-54,64,73-75,77-81H, 7-13,15-16,56H2,1-6H3,(H13-,57,58,59,60,61,62,63,65,66,69,70,71,72,76,82,83,84,85,86,87,88)/p+1/t21-,22+,23+,24-,25-,29-,30+,34-,35-,36-,37+,38+,39-,40-,41-,42-,43-,53+,54-/m0/s1  Key:OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O

Tıbbi Kullanımlar

Kanser

Bleomisin, çoğunlukla kanser tedavisinde kullanılır.^[5] Bu, testis kanseri, over (yumurtalık) kanseri ve Hodgkin hastalığını içerir ve daha nadiren Non-Hodgkin hastalığında da kullanılır. Bleomisin, damar içine, kas içine veya cilt altına enjekte edilebilir.

Diğer Kullanımlar

Ayrıca, kanser nedeniyle oluşan plevral efüzyonun (akciğer zarında sıvı birikimi) tekrarlamasını önlemek amacıyla göğüs boşluğuna uygulanabilir.^[5] Ancak, plevrayı skarlaşmaya uğratmak için genellikle daha iyi bir seçenek olarak kabul edilir.^[6][7]

Bleomisin potansiyel olarak bakteriyel enfeksiyonlara karşı etkili olabilse de, toksisitesi bu amaçla kullanılmasını engeller. Siğil tedavisinde de araştırılmıştır, ancak faydası belirsizdir.^[8]

Yan Etkiler

En yaygın yan etkiler grip benzeri belirtilerdir ve ateş, döküntü, dermatografi (ciltte kabarıklık), hiperpigmentasyon, saç dökülmesi, titreme ve Raynaud fenomeni (el ve ayak parmaklarında renk değişikliği) gibi belirtileri içerir. Bleomisinin en ciddi komplikasyonu, doz arttıkça görülen akciğer fibrozisi ve akciğer fonksiyonlarının bozulmasıdır.

Bleomisinin oksijen toksisitesine duyarlılık yarattığı ve akciğer hasarında proinflamatuar sitokinler IL-18 ve IL-1beta'nın rol oynadığına dair son çalışmalar bu durumu desteklemektedir.^[9] Bu nedenle, bleomisin ile daha önce tedavi görmüş hastaların genel anestezi gerektiren bir işlemden önce anestezi uzmanına bu durumu bildirmeleri önemlidir.

Bleomisinin oksijen hassasiyeti ve ek oksijen tedavisi sonrası akciğer fibrozisi gelişme olasılığı nedeniyle, ilacı kullanan hastaların (yüzme dalış) yapıp yapamayacakları sorgulanmaktadır.^[10] Ayrıca, bleomisinin tat alma duyusunu da bozduğu bulunmuştur.

Kümülatif Doz

Bleomisinin yaşam boyu toplam dozu 400 üniteyi aşmamalıdır.^[11] Akciğer toksisiteleri, özellikle akciğer fibrozisi, genellikle 400 üniteden fazla bleomisin kullanımıyla ilişkilidir.^[11]

Etkime Mekanizması

Bleomisin, DNA sarmallarında kırılmalara neden olarak etki eder.^[12] Bazı çalışmalar, bleomisinin DNA sarmallarına timidin eklenmesini de engellediğini öne sürmektedir. Bleomisinin DNA'yı parçalaması, oksijen ve metal iyonlarına bağlıdır (en azından in vitro ortamda).

DNA zincirinin kesilmesindeki kesin mekanizma henüz çözülememiştir, ancak bleomisinin metal iyonları (özellikle demir) ile şelasyon yaparak bir tür pseudoenzim oluşturduğu ve bu pseudoenzimin oksijen ile reaksiyona girerek DNA'yı kesen serbest radikaller (süperoksit ve hidroksit) ürettiği düşünülmektedir.

Alternatif bir hipoteze göre, bleomisin DNA zincirinde belirli bölgelere bağlanarak bazlardan bir hidrojen atomu çekip Criegee tipi yeniden düzenlemeye neden olur veya alkaliye duyarlı bir lezyon oluşturarak zincir kırılmasına yol açar.^[13]

Biyosentez

Bleomisinin biyosentezi, aglikonların glikozilasyonu ile tamamlanır. Doğal olarak oluşan bleomisin analogları iki ila üç şeker molekülüne sahiptir ve bu analogların DNA parçalama aktiviteleri değerlendirilmiştir.^[14][15]

Tarihçe

Bleomisin ilk olarak 1962 yılında Japon bilim insanı Hamao Umezawa'nın Streptomyces verticillus kültür süzüntülerini tararken antikanser aktivite bulmasıyla keşfedildi. Umezawa, keşfini 1966 yılında yayımladı.^[16]

İlaç, 1969 yılında Japonya'da Nippon Kayaku tarafından piyasaya sürüldü. ABD'de ise bleomisin, Temmuz 1973'te FDA onayı aldı. Başlangıçta ABD'de Bristol-Myers Squibb'in öncüsü olan Bristol Laboratories tarafından Blenoxane marka adıyla piyasaya sunuldu.

Molekül DSÖ'nün Temel İlaçlar Listesi'nde yer almaktadır.

Kaynakça

1. "Bleomycin Use During Pregnancy". Drugs.com. 9 Ağustos 2019. 16 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Şubat 2020.
2. "Bleomycin- bleomycin sulfate injection, powder, lyophilized, for solution". DailyMed. 31 Aralık 2019. 23 Eylül 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Şubat 2020.
3. "Bleo-Kyowa Powder for solution for injection - Summary of Product Characteristics (SmPC)". (emc). 31 Ağustos 2018. 16 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 16 Şubat 2020.
4. "Bleomycin". European Medicines Agency (EMA). 16 Şubat 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 24 Eylül 2024.
5. "Bleomycin Sulfate". The American Society of Health-System Pharmacists. 8 Eylül 2015 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 1 Ağustos 2015.
6. Shaw P, Agarwal R (2004). Shaw PH (Ed.). "Pleurodesis for malignant pleural effusions". The Cochrane Database of Systematic Reviews, 1. ss. CD002916. doi:10.1002/14651858.CD002916.pub2. PMID 14973997. (Geri çekilmiş, bkz. DOI:10.1002/14651858.CD002916.pub3, PMID 24259053. Eğer bu, geri çekilen bir makaleye yapılan kasıtlı bir atıfsa, lütfen {{Geri çekilmiş}} yerine {{Geri çekilmiş|kasıtlı=evet}} yazınız.)
7. Thomas R, Murray K, Lee YC (April 2018). "Treatment Approaches for Malignant Pleural Effusion". JAMA. 319 (14). ss. 1507-1508. doi:10.1001/jama.2018.1323. PMID 29634827.
8. Kwok CS, Gibbs S, Bennett C, Holland R, Abbott R (September 2012). "Topical treatments for cutaneous warts". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 9 (9). ss. CD001781. doi:10.1002/14651858.CD001781.pub3. PMC 8101088 $2. PMID 22972052.
9. Thompson M. "Bleomycin and Anaesthesia" (PDF). Anaesthesia Western Australia. 8 Eylül 2017 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 8 Eylül 2017.
10. Huls G, ten Bokkel Huinink D (February 2003). "Bleomycin and scuba diving: to dive or not to dive?". The Netherlands Journal of Medicine. 61 (2). ss. 50-53. PMID 12735422.
11. "bleomycin [TUSOM | Pharmwiki]". tmedweb.tulane.edu. 2 Şubat 2022 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Şubat 2022.
12. Takimoto CH, Calvo E (2008). "Principles of Oncologic Pharmacotherapy". Pazdur R, Wagman LD, Camphausen KA, Hoskins WJ (Ed.). Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. 11th. 3. UBM Medica LLC. 15 Mayıs 2009 tarihinde kaynağından arşivlendi.
13. Hecht SM (January 2000). "Bleomycin: new perspectives on the mechanism of action". Journal of Natural Products. 63 (1). ss. 158-168. doi:10.1021/np990549f. PMID 10650103.
14. Hindra, Yang D, Teng Q, Dong LB, Crnovčić I, Huang T, Ge H, Shen B (March 2017). "Genome Mining of Streptomyces mobaraensis DSM40847 as a Bleomycin Producer Providing a Biotechnology Platform To Engineer Designer Bleomycin Analogues". Organic Letters. 19 (6). ss. 1386-1389. doi:10.1021/acs.orglett.7b00283. PMID 28256838.
15. Yang D, Hindra, Dong LB, Crnovcic I, Shen B (August 2017). "Engineered production and evaluation of 6'-deoxy-tallysomycin H-1 revealing new insights into the structure-activity relationship of the anticancer drug bleomycin". The Journal of Antibiotics. Cilt 71. ss. 97-103. doi:10.1038/ja.2017.93. PMID 28831149.
16. Umezawa H, Maeda K, Takeuchi T, Okami Y (September 1966). "New antibiotics, bleomycin A and B". The Journal of Antibiotics. 19 (5). ss. 200-9. PMID 5953301.

Kaynak Listesi