Loading AI tools
göz hastalığı Vikipedi'den, özgür ansiklopediden
Retinitis pigmentosa (RP), halk arasında tavuk karası ve gece körlüğü adlarıyla bilinen ve görme kaybına neden olan genetik bir göz hastalığıdır[1]. Her 4.000 kişide 1'i etkilediği tahmin edilmektedir[1].
| Gece körlüğü | |
|---|---|
 | |
| Uzmanlık | Oftalmoloji  |
Belirtileri arasında gece görmede güçlük, azalan periferik görüş (yanal ve üst veya alt görsel alan), çevresel (periferik) görüşte azalma ile gelebilen "tünel görüşü" mevcuttur[1]. Tam körlük nadirdir[2]. Belirtilerin başlangıcı çoğunlukla yavaştır ve genellikle çocuklukta başlar.[1][2]
Retinitis pigmentosa genellikle bir veya her iki ebeveynden kalıtsal olarak geçer[3]. Neredeyse 100 gendeki genetik varyantlar tarafından oluşturulur[3]. Hastalığın oluşma mekanizması, göz küresinin retinasını kaplayan çubuk fotoreseptör hücrelerinin kademeli olarak kaybını içerir[1]. Çubuk hücreleri, koni hücrelerini hücre ölümünden (apoptoz) koruyan nöroprotektif bir madde (Çubuk kaynaklı koni canlılık faktörü, RdCVF) salgılar. Ancak çubuk hücreleri öldüğünde, bu madde artık sağlanmaz. Bu durumu genellikle koni fotoreseptör hücrelerinin ölümü izler[1]. Teşhis, retinaya göz muayenesi ile yapılır. Bu muayenede, altta yatan retinal pigment epitel (RPE) hücrelerinin yırtılmasıyla oluşan koyu pigment birikintileri görülür. Çünkü bu hücreler melanin adı verilen bir pigment içerir.[1] Diğer destekleyici testler elektroretinogram (ERG), görme alanı testi (VFT), optik koherens tomografi (OCT) ve kişinin belirli RP tipinden sorumlu geni belirlemek için DNA testi içerebilir.[1]
Retinitis pigmentosa için şu anda bir tedavi yoktur.[2] Görmede yaşanan sorunları yönetme çabaları; büyüteç gibi düşük görme yardımcıları, taşınabilir aydınlatma, oryantasyon ve mobilite eğitimi kullanımı gibi yöntemler içerebilir.[1] A vitamini (Retinil) palmitat takviyeleri kötüleşmeyi yavaşlatmada faydalı olabilir.[1] Ciddi vakaları olan bazı kişiler için yapay retina gibi protezler bir seçenek olabilir.[1]
Şu anda ticari olarak yalnızca tip 2 LCA sahibi RP hastalarına sunulan bir FDA onaylı gen tedavisi vardır. Bu tedavi, retinal pigment epitel (RPE) hücreleri içinde üretilen hatalı kodlanmış RPE65 proteinini değiştirir. Tedaviyi alan hastaların yaklaşık %50'sinde etkili bir şekilde çalıştığı görülmüştür. Hasta, tercihen çocukluk döneminde, RPE65 tedavisini ne kadar erken alırsa olumlu sonuç alma şansı o kadar artar. Şu anda araştırılan birçok başka tedavi vardır ve bunların önümüzdeki birkaç yıl içinde onaylanması hedeflenmektedir.
Retinitis pigmentosanın başlangıç semptomları, azalmış gece görüşü (niktalopi) ve orta-çevresel görüş alanının kaybı ile tanınmaktadır[4]. Düşük ışıkta görme yeteneğinden sorumlu ve çoğunlukla retinal periferde bulunan çubuk (rod) fotoreseptör hücreleri, bu hastalığın non-sendromik (başka sağlık sorunları olmayan) formlarında ilk etkilenen retinal yapılardır.[5] Görme kaybı, çevresel görüş alanından merkeze doğru ilerler ve sonunda tünel görüşü arttıkça merkezi görüş alanına kadar uzanır. Çubuk fotoreseptör hücrelerinin kaybına eşlik edecek şekilde koni fotoreseptör hücrelerinin kaybı, bu nedenle de renkli görme ve görüş keskinliği bozulabilir[5]. Hastalığın seyri genelde her iki gözde benzer şekilde ancak birebir aynı olmayacak şekilde gerçekleşir. Retinitis pigmentosa, başlangıçtaki çubuk fotoreseptör dejenerasyonunun ve daha sonraki koni fotoreseptör kaybının etkileriyle birlikte çeşitli dolaylı semptomlarla tanımlanmaktadır. Normal seviyelerdeki ışığın yoğun bir parlama olarak algılandığı fotofobi ve görüş alanında yanıp sönen, dönen veya parıldayan ışıklar görülen fotopsi gibi olgular genellikle RP'nin daha ileri aşamalarında ortaya çıkar.
Non-sendromik RP (RP başka eşlik eden hastalıklar olmadan tek başına ortaya çıkar) genellikle aşağıdaki semptomlardan birçoğunu gösterir:
Retinitis Pigmentosa üç şekilde ortaya çıkabilir[7]:
RP ile birlikte görülebilen bazı hastalıklar:
RP'ye benzer oftalmoskopik bulgulara sahip bazı kazanılmış hastalıkların sebepleri arasında erken yaşta geçirilen enfeksiyonlar ile ilişkili göz iltihabı, otoimmün paraneoplastik retinopati, ilaç toksisitesi ve göz travması bulunmaktadır. Bu hastalıklar unilateral (tek gözde) veya bilateral (her iki gözde) olabilir, ilerlemesi durabilir veya devam edebilir.[11][12]
Retinitis Pigmentosa (RP) kalıtsal retina bozukluklarının (IRD) en yaygın şekillerinden biridir.[13] Görsel yolda ihtiyaç duyulan proteinleri kodlayan pek çok gen vardır ve bu genlerdeki mutasyonlar RP fenotipine neden olabilir.[14] RP'nin kalıtım biçimleri otozomal dominant, otozomal resesif, X'e bağlı ve maternal (mitokondriyal) olarak tanımlanmıştır ve bunlar ebeveyn neslindeki spesifik gen mutasyonlarına bağlıdır.
1989 yılında, düşük ışık koşullarında görmeyi sağlayan görsel transdüksiyon çağlayanında (cascade) önemli bir rol oynayan bir pigment olan rodopsin geni için bir mutasyon tanımlanmıştır. Rodopsin geni, fotoreseptör dış segmentlerinin başlıca bir proteinini kodlar. Bu gendeki mutasyonlar en sık olarak anlamsız (nonsense) mutasyonlardır. Bazı durumlar ise rodopsin proteininin yanlış katlanması sonucu görülür. Rodopsin geninin keşfinden bu yana, tüm retina dejenerasyonu tiplerinin %15'ini ve otozomal dominant RP formlarının yaklaşık %25'ini oluşturan 100'den fazla RHO mutasyonu tanımlanmıştır.[13][15]
RP'nin otozomal resesif kalıtım biçimleri en az 45 gende tanımlanmıştır.[16] Bu, aynı RP'yi tetikleyen gen mutasyonunun diallelik formunda taşıyıcı olan iki etkilenmemiş bireyin RP fenotipli çocukları olabileceği anlamına gelir. USH2A genindeki bir mutasyonun, otozomal resesif biçimde kalıtıldığında Usher Sendromu olarak bilinen sendromik bir RP'nin %10-15'ine neden olduğu bilinmektedir.[17]
Dört pre-mRNA splice faktöründeki mutasyonların otozomal dominant RP'ye neden olduğu bilinmektedir. Bunlar PRPF3 (insan PRPF3 HPRPF3'tür; ayrıca PRP3), PRPF8, PRPF31 ve PAP1'dir. Bu faktörler her yerde ifade edilir ve evrensel bir faktördeki (her yerde ifade edilen bir protein) kusurların sadece retinada hastalığa neden olacağı öne sürülmektedir, çünkü retina fotoreseptör hücreleri diğer hücre tiplerine göre çok daha fazla protein (rodopsin) işleme ihtiyacı duyar.[18]
RP'nin somatik veya X'e bağlı kalıtım biçimleri şu anda altı genin mutasyonları ile tanımlanmaktadır, en yaygın olarak RPGR ve RP2 genlerindeki belirli lokuslarda meydana gelmektedir.[17]
Retinitis pigmentosa için doğru tanı, fotoreseptör hücre fonksiyonunun ilerleyici kaybının belgelenmesine dayanır. Görme alanı ve görme keskinliği testleri, optik koherens tomografi (OCT) ve elektroretinografi (ERG) ile birlikte hastalığın varlığı doğrulanır.[19]
Görme alanı ve keskinliği testleri, hastanın görme alanının büyüklüğünü ve görsel algısının netliğini sağlıklı 20/20 görme ile karşılaştırır. RP'ye işaret eden tanısal özellikler, görme alanı testinde küçük ve giderek azalan bir görme alanı ve görme keskinliği testi sırasında ölçülen netlikteki bozulmadır.[20] Fundus ve retinal (optik koherens) görüntüleme gibi optik tomografi teknikleri RP tanısı koyarken kullanılabilir. Fotoreseptör kalınlığı, retina tabakası morfolojisi ve retinal pigment epitel fizyolojisi hakkında fikir veren optik koherens tomografisi ile kesit görüntüleme ve bununla birlikte fundus görüntüleme; RP'nin ilerleyiş durumunu belirlemeye yardımcı olabilir.[21]
Görme alanı ve keskinliği testi sonuçları, retinal görüntüleme ile birlikte retinitis pigmentosa tanısını desteklemektedir. Ancak hastalığın diğer patolojik özelliklerini doğrulamak için ek testler gereklidir. Elektroretinografi (ERG), fotoreseptör dejenerasyonunun işlevsel yönlerini değerlendirerek RP tanısını doğrular ve semptomların ortaya çıkmasından önce fizyolojik anormallikleri tespit edebilir. Farklı hızlardaki ışık darbelerine fotoreseptör hücrelerin yanıtı ölçülürken göz üzerine bir elektrot lens uygulanır. RP fenotipini gösteren hastalar, çubuk fotoreseptörlerde azalmış veya gecikmiş elektriksel yanıtın yanı sıra muhtemelen bozulmuş koni fotoreseptör hücre yanıtı gösterirler.
Retinitis pigmentosanın genetik kalıtım şekli nedeniyle hastanın aile öyküsü de tanı koymada dikkate alınır. En az 35 farklı gen veya lokusun sendromik olmayan RP'ye (başka bir hastalığın sonucu olmayan RP) neden olduğu bilinmektedir. RP mutasyon tipi hakkında bilgiler, klinik olarak aşağıdaki genler için mevcut olan DNA testi ile belirlenebilir:
Diğer tüm genler (örneğin DHDDS) için moleküler genetik testler henüz sadece araştırma amaçlı olarak mevcuttur.
Retinitis pigmentosa için şu anda bir tedavi bulunmamaktadır, ancak çeşitli tedavi olasılıklarının etkinliği ve güvenliği değerlendirilmektedir. Vitamin A, DHA, NAC ve lutein gibi çeşitli takviyelerin hastalığın ilerlemesini geciktirmedeki etkinliği belirsizliğini korumakta, ancak umut verici bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir.[13][23] Optik protez cihazları, gen terapisi ve retina tabakası nakillerini araştıran klinik denemeler, RP hastalarında görmenin kısmen geri kazandırılması konusundaki aktif çalışma alanlarıdır.[24]
Çalışmalar, günlük 15.000 IU (4.5 mg eşdeğeri) vitamin A palmitat alımının çubuk fotoreseptör dejenerasyonunu geciktirdiğini göstermiştir; böylece bazı hastalarda hastalığın ilerlemesi durdurulmaktadır.[25] Son araştırmalar, uygun vitamin A takviyesinin bazı hastalarda hastalığın belirli evrelerinde körlüğü 10 yıla kadar erteleyebileceğini (yıllık %10 kaybı %8.3'e düşürerek) göstermiştir.[26]
Retina ve optik sinir hastalıklarının tedavisinde otolog kemik iliği kökenli kök hücreleri (BMSC) kullanan bir klinik araştırma şirketi olan MD Stem Cells, NIH kayıtlı devam eden Kök Hücre Oftalmoloji Çalışması II (SCOTS2) klinik denemesi (NCT 03011541) kapsamında Retinitis Pigmentosa kohortundan sonuçlar yayımladı.[27] Sonuçlar umut vericiydi; gözlerin %45.5'i ortalama 7.9 satır iyileşme gösterdi (temele göre %40.9 LogMAR iyileşmesi) ve gözlerin %45.5'i takip süresince stabil keskinlik gösterdi. Sonuçlar istatistiksel olarak anlamlıydı (p=0.016). Retinitis Pigmentosa, bu çalışmada tedavi edilmeye ve değerlendirilmeye devam edilmektedir.[28]
Argus retina protezi, Şubat 2011'de hastalık için onaylanan ilk tedavi oldu ve şu anda Almanya, Fransa, İtalya ve Birleşik Krallık'ta mevcuttur[29]. 30 hasta üzerinde yapılan uzun dönem denemelerin ara sonuçları 2012'de yayımlandı.[30] Argus II retina implantı, ABD'de de piyasa onayı almıştır.[31] Cihaz, şekil ve hareket algılama yetisini kaybetmiş RP'li yetişkinlerin daha hareketli olmasına ve günlük aktiviteleri gerçekleştirmesine yardımcı olabilir. Haziran 2013'te, ABD'deki on iki hastane, Argus II'nin lansmanına hazırlık olarak RP'li hastalar için yakında danışmanlık kabul edeceklerini duyurdu.[32] Alpha-IMS, optik fovea altına küçük bir görüntü kaydedici çipin cerrahi olarak yerleştirilmesini içeren bir retina altı implanttır. Alpha-IMS çalışmalarından elde edilen görsel iyileşme ölçümleri, klinik denemelere geçilmeden ve piyasa onayı verilmeden önce cihazın güvenliğinin gösterilmesini gerektirir.[33]
Gen terapisi çalışmalarının amacı, retinitis pigmentosa fenotipi ile ilişkili mutant genleri ifade eden retina hücrelerini sağlıklı gen formları ile viral olarak takviye etmektir; böylece, yerleştirilen sağlıklı genin sağladığı talimatlar doğrultusunda retina fotoreseptör hücrelerinin onarımı ve doğru çalışması sağlanır. LCA2 retinitis pigmentosa fenotipini ifade eden retinaya sağlıklı RPE65 geninin yerleştirilmesini araştıran klinik denemeler, görmede oluşan iyileşmeleri ölçtü; ancak, retina fotoreseptörlerinin dejenerasyonu hastalıkla ilgili hızda devam etti[34]. Gen terapisi, kalan sağlıklı retina hücrelerini korurken, zaten hastalıklı olan fotoreseptör hücrelerinde daha önce biriken hasarı onaramayabilir.[24] Gen terapisi, teorik olarak, fotoreseptör düşüşünün en kısa ilerlemesini sergileyen genç hastalara fayda sağlayabilir; böylece, yerleştirilen sağlıklı gen ile hücre kurtarma olasılığı daha yüksek olur.[35]
UC Berkeley'de yapılan bir çalışmada, insanlarda alkolikliği tedavi etmek için kullanılan disülfiram adlı ilacın, retinitis pigmentosalı sıçanlarda, hastalığın geç evrelerinde bile görme kaybını kısmen geri kazandırma potansiyeline sahip olduğu bulundu.[36][37][38] İnsanlarda bu araştırmanın devam etmesi için çalışmalar sürdürülmektedir.
Retinitis pigmentosa'nın kesin bir tedavisinin olmaması, bu hastalığa sahip hastalar için kaçınılmaz olarak cesaret kırıcı bir görünüm oluşturur. Tam körlük nadir olmakla birlikte, kişinin görme keskinliği ve görme alanı, başlangıçta çubuk fotoreseptörlerin ve daha sonra koni fotoreseptörlerin dejenerasyonu ilerledikçe azalmaya devam edecektir.[4]
Çalışmalar, hastalık genotipini taşıyan çocukların, ilerleyici görme kaybı ile ilişkili fiziksel ve sosyal etkiler için hazırlanmak amacıyla semptom öncesi danışmanlıktan fayda sağladığını göstermektedir. Aktif danışmanlık[39] ile psikolojik prognoz hafifletilebilse de, hastalığın fiziksel etkileri ve ilerlemesi büyük ölçüde başlangıç semptomlarının ortaya çıkma yaşına ve fotoreseptör dejenerasyonunun hızına bağlıdır, olası tedavilere erişime değil. Düşük Görme Uzmanları tarafından sağlanan düzeltici görsel yardımcılar ve kişiselleştirilmiş görme terapisi, hastaların görme keskinliğindeki hafif bozuklukları düzeltmelerine ve kalan görme alanlarını optimize etmelerine yardımcı olabilir. Destek grupları, görme sigortası ve yaşam tarzı terapisi, ilerleyici görme kaybını yönetenler için ek faydalı araçlardır.[19]
Retinitis pigmentosa, kalıtsal körlüğün başlıca nedenidir ve yaklaşık 1/4000 kişi yaşamları boyunca hastalığın non-sendromik formunu deneyimlemektedir[40][41]. Dünya genelinde tahminen 1,5 milyon insan şu anda etkilenmiş durumdadır. Erken başlangıçlı RP, yaşamın ilk birkaç yılı içinde ortaya çıkar ve tipik olarak sendromik hastalık formları ile ilişkilidir, geç başlangıçlı RP ise erken yetişkinlikten orta yaşa kadar ortaya çıkar.
Otozomal dominant ve resesif formlar hem erkek hem de kadın popülasyonlarını eşit şekilde etkiler; ancak daha az yaygın olan X bağlantılı form, X bağlantılı mutasyonun erkek alıcılarını etkilerken, kadınlar genellikle RP özelliğinin taşıyıcıları olarak etkilenmezler. X bağlantılı hastalık formları genellikle şiddetlidir ve ilerleyen evrelerde tam körlüğe yol açar. Nadir durumlarda, X bağlantılı gen mutasyonunun dominant bir formu hem erkekleri hem de kadınları eşit şekilde etkiler.[42]
RP'nin genetik kalıtım kalıpları nedeniyle, birçok izole popülasyonda daha yüksek hastalık sıklıkları veya belirli bir RP mutasyonunun artmış prevalansı görülmektedir. Retinitis pigmentosa'da çubuk fotoreseptör dejenerasyonuna katkıda bulunan önceden var olan veya yeni ortaya çıkan mutasyonlar aile hatları boyunca aktarılır; böylece belirli RP vakalarının, hastalığın soy geçmişine sahip belirli coğrafi bölgelere yoğunlaşmasına izin verir. Maine (ABD), Birmingham (İngiltere), İsviçre (1/7000), Danimarka (1/2500) ve Norveç'teki farklı prevalans oranlarını belirlemek için çeşitli kalıtsal çalışmalar yapılmıştır.[43] Navajo Kızılderilileri de yüksek RP kalıtım oranı sergiler, bu oran tahminen 1878 kişide 1 olarak belirlenmiştir. Belirli aile hatları içindeki RP sıklığının artmasına rağmen, hastalık ayrımcı olmayan bir şekilde dünya genelindeki tüm popülasyonları eşit şekilde etkiler.
Gelecekteki tedaviler retina nakilleri[44], yapay retina implantları[45], gen terapisi, kök hücreler, besin takviyeleri ve/veya ilaç tedavilerini içerebilir. 2012 yılında, Miami Üniversitesi Bascom Palmer Göz Enstitüsü'ndeki bilim insanları, mesensefalik astrosit kaynaklı nörotrofik faktör (MANF) enjekte edilen hayvan modelinde fotoreseptörlerin korunduğunu gösteren veriler sundular.[46][47] Kaliforniya Üniversitesi, Berkeley'deki araştırmacılar, hasar görmüş çubuk ve koni hücrelerine sahip hayvanlarda retinal ganglion hücrelerini aktive eden bir "fotoanahtar" kullanarak kör farelerde görmeyi geri kazandırmayı başardılar.[48] 2015 yılında, Cedars-Sinai Tıp Merkezi'nde Bakondi ve ekibi tarafından yapılan bir çalışma, CRISPR/Cas9'un otozomal dominant retinitis pigmentosa formuna sahip sıçanları tedavi etmek için kullanılabileceğini gösterdi.[49] Araştırmacılar, rod kaynaklı koni yaşam faktörü (RdCVF) ve Nrf2'nin retinitis pigmentosa fare modellerinde koni fotoreseptörlerini koruyabileceğini buldular.[50][51] 2016 yılında, RetroSense Therapeutics, ışığa duyarlı alglerden DNA içeren virüsleri retinitis pigmentosa'lı birkaç kör insanın gözlerine enjekte etmeyi amaçladı. Başarılı olursa, siyah beyaz görmeleri mümkün olacaktı.[52][53] 2017 yılında FDA, biallelik RPE65 mutasyonuyla ilişkili retinal distrofiyi tedavi etmek için gen terapisi voretigene neparvovec'i onayladı. 2020 yılında, bir literatür incelemesi, o zamanki kanıtlara dayanarak, deneysel bir terapötik teknik olan transkorneal elektriksel stimülasyonu retinitis pigmentosa'da "muhtemelen etkili" (seviye B) olarak değerlendirdi.[52] 2021 yılında, Channelrhodopsin proteininin optogenetik bir uygulaması, sadece bir hastadan oluşan bir seride işlevsel olmayan görmenin kısmi olarak geri kazanıldığını bildirdi. Standart protokolü kullanmadılar, ancak kendi kriterlerini oluşturdular.[54] Kullanılan yeni algal channelrhodopsin, 1000 Bitki Genom Projesi'nden rastlantısal olarak keşfedildi.[55]
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
