Ritonavir

Ritonavir je zaviralec proteaze HIV, ki se v kombinaciji z zaviralci reverzne transkriptaze uporablja za zdravljenje okužbe z virusom HIV.^[1] Pod tržnim imenom Norvir ga trži farmacevtsko podjetje Abbott Laboratories.

Ritonavir

Klinični podatki
Blagovne znamke	Norvir
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a696029
Nosečnostna kategorija	B (U.S.)
Način uporabe	peroralno
Oznaka ATC	J05AE03 (WHO)
Pravni status
Pravni status	le na recept (U.S.)
Farmakokinetični podatki
Vezava na beljakovine	98–99 %
Razpolovni čas	3–5 ur
Izločanje	predvsem z blatom
Identifikatorji
IUPAC ime 1,3-tiazol-5-ilmetil N-[(2S,3S,5S)-3-hidroksi-5-[(2S)-3-metil-2-{[metil({[2-(propan-2-il)-1,3-tiazol-4-il]metil})karbamoil]amino}butanamido]-1,6-difenilheksan-2-il]karbamat
Številka CAS	155213-67-5
PubChem CID	392622
DrugBank	APRD00312
ChemSpider	347980
UNII	O3J8G9O825
KEGG	D00427
ChEMBL	ChEMBL163
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID1048627
ECHA InfoCard	100.125.710
Kemični in fizikalni podatki
Formula	C37H48N6O5S2
Mol. masa	720,946 g/mol
3D model (JSmol)	Interactive image
SMILES CC(C)c4nc(CN(C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)OCc3cncs3)cs4
InChI InChI=1S/C37H48N6O5S2/c1-24(2)33(42-36(46)43(5)20-29-22-49-35(40-29)25(3)4)34(45)39-28(16-26-12-8-6-9-13-26)18-32(44)31(17-27-14-10-7-11-15-27)41-37(47)48-21-30-19-38-23-50-30/h6-15,19,22-25,28,31-33,44H,16-18,20-21H2,1-5H3,(H,39,45)(H,41,47)(H,42,46)/t28-,31-,32-,33-/m0/s1 Key:NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N

Pogosto se uporablja kot sestavina visokoaktivne protiretrovirusne terapije (HAART), vendar ne zavoljo njegovega protivirusnega delovanja, temveč kot farmakokinetični ojačevalec – zavira jetrni encim, ki presnavlja druge proteazne zaviralce. Posledično se povišajo plazemske koncentracije sočasno uporabljenih proteaznih zaviralcev, kar omogoča jemanje nižjih odmerkov le-teh in njihovo boljšo učinkovitost.

Zgodovina

Raziskave, ki so vodile v razvoj učinkovine ritonavir, sta financirala ameriški inštitut za zdravje National Institutes of Health (3.500.000 USD) ter podjetje Abbott Laboratories (200.000.000 USD).^[2] Urad za prehrano in zdravila je izdal dovoljenje za zdravilo ritonavir 1. marca 1996 in s tem je postal ritonavir 7. odobreno protiretrovirusno zdravilo na ameriškem trgu.

Mehanizem delovanja

Ritonavir je bil sprva razvit kot zaviralec proteaze HIV in gre za enega najkompleksnejših zaviralcev. Danes se le redko uporablja zaradi svojega protivirusnega delovanja, vendar se pogosto uporablja kot farmakokinetični stopnjevalec (angl. booster) drugih proteaznih zaviralcev. Ritonavir namreč inhibira določen jetrni encim, citokrom P450-3A4 (CYP3A4), ki sicer presnavlja druge proteazne zaviralce.^[3] To omogoča, da so dnevni odmerki drugih proteaznih zaviralcev, uporabljenih v režimu HAART, nižji. S tem se pomembno zmanjša pojavnost neželenih učinkov ter poveča učinkovitost sočasno uporabljenih proteaznih zaviralcev. To odkritje je prvič objavila Univerza v Liverpoolu v članku zdravstvene revije AIDS Journal leta 1997. S tem pa ritonavir vpliva na učinkovitost tudi drugih sočasno uporabljenih zdravil, kar otežuje njihovo pravilno odmerjanje. Tudi sam povzroča številne neželene učinke.

Interakcije z drugimi zdravili

Sočasna uporaba ritonavirja z drugimi zdravili lahko povzroči hude in mestoma smrtne interakcije.^[4] Pojavijo se lahko pri sočasni uporabi močnih ali zmernih zaviralcev jetrnega citokroma izooblike CYP3A4.

Seznam zdravil, ki lahko ob sočasni uporabi privedejo do klinično pomembnih interakcij med drugim vključuje:

• midazolam in triazolam – kontraindicirani
• karbamazepin – zavre se njegova presnova, zato je možna toksičnost
• cisaprid – zavre se njegova presnova, možno je podaljšanje intervala Q-T in pojav življenjsko ogrožajočih aritmij
• disulfiram (s peroralno zaužitim ritonavirjem) – zavrta presnova ritonavirja
• eplerenon
• etravirin
• flekainid – zavre se njegova presnova, zato je možna toksičnost
• MDMA
• meperidin
• nilotinib
• nisoldipin
• pimozid
• kvinidin
• ranolazin
• salmeterol
• šentjanževka
• statini – zavre se presnova, brez prilagoditve odmerkov možna rabomioliza
• tioridazin
• topotekan
• vorikonazol – ritonavir poveča presnovo vorikonazola

Neželeni učinki

Najpogostejši neželeni učinki pri zdravljenju z ritonavirjem so^[5]:

• astenija, utrujenost
• driska
• siljenje na bruhanje, bruhanje
• bolečine v trebuhu
• omotica
• nespečnost
• potenje
• motnje okušanja
• presnovne motnje
  • hiperholesterolemija
  • hipertrigliceridemija
  • povišane ravni transaminaz
  • povišane ravni kreatinin-kinaze

Eden od redkejših neželenih učinkov ritonavirja je tudi hiperglikemija, ki lahko vodi do sladkorne bolezni tipa II.

Viri

1. http://lsm1.amebis.si/lsmeds/novPogoj.aspx?pPogoj=ritonavir%5B%5D, Slovenski medicinski e-slovar, vpogled: 17. 9. 2011.
2. James Love (3. junij 2004). »How much has the public invested in ritonavir, and how much has Abbott?«. Essential Inventions. Pridobljeno 6. maja 2008..
3. Zeldin RK, Petruschke RA (2004). »Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients«. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 53 (1): 4–9. doi:10.1093/jac/dkh029. PMID 14657084.
4. http://www.merck.com/mmpe/lexicomp/ritonavir.html
5. »arhivska kopija«. Arhivirano iz prvotnega spletišča dne 27. junija 2007. Pridobljeno 17. septembra 2011.

• http://www.rxabbott.com/pdf/norpi2a.pdf